本周溝通群中有同行朋友問到，ICH M7中提到的跳檢，是存在實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)還是無風(fēng)險(xiǎn)的情況下進(jìn)行？
ICH M7中方法1的控制方式提到了跳檢，是雜質(zhì)已經(jīng)定入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果在連續(xù)檢測(cè)一定量批次后，雜質(zhì)水平均低于可接受限度的30%，可以申請(qǐng)?zhí)鴻z的方式。
方法2與方法3均不適用于跳檢。方法4是進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，雜質(zhì)可不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也就不存在跳檢的情況。
IND相關(guān)問題
問題1: 用于I期臨床的膠囊，其中有一個(gè)規(guī)格不適用目前已有的灌裝機(jī)，那么這個(gè)規(guī)格的灌裝步驟我可以采用手動(dòng)灌裝嗎？
答：臨床使用的藥品，在GMP車間可以手動(dòng)罐裝。
問題2: I期爬坡用的空白安慰劑，需要每一個(gè)規(guī)格對(duì)應(yīng)一個(gè)安慰劑還是制備一個(gè)安慰劑就可以？
答：要看處方和規(guī)格，如果處方比例一樣，規(guī)格不同，膠囊重量不同，那需要一個(gè)規(guī)格對(duì)應(yīng)一個(gè)安慰劑。原則上，活性藥和安慰劑必須看上去一樣。
問題3:毒理批樣品穩(wěn)定性按加速長(zhǎng)期放樣，穩(wěn)定性放樣時(shí)間需要放到效期末嗎？還是涵蓋到毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間即可？
答：要求是涵蓋毒理實(shí)驗(yàn)期即可，但實(shí)際企業(yè)為了積累數(shù)據(jù)，會(huì)放到效期末甚至更長(zhǎng)。
通常毒理批次沒有強(qiáng)制要做穩(wěn)定性研究，毒理實(shí)驗(yàn)樣品做穩(wěn)定性的目的不應(yīng)該僅僅是為了毒理實(shí)驗(yàn)，而應(yīng)該是產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況。
問題4:分析方法學(xué)需要研究哪些內(nèi)容呀？是分析方法屬性嗎（比如準(zhǔn)確度、專屬性等），另外研究輸出結(jié)果呈現(xiàn)形式是否是方法開發(fā)報(bào)告或者驗(yàn)證報(bào)告？
答：結(jié)合ICHQ2和中國(guó)藥典四部9101這兩個(gè)指南學(xué)習(xí)。
問題5: 化藥，新藥，原料藥，臨床早期（2期），計(jì)劃用之前IND申報(bào)批次（也是臨床1期時(shí)使用的API）,當(dāng)時(shí)生產(chǎn)到倒數(shù)第二步中間體，用了一半往后生產(chǎn)成API，剩余一半。現(xiàn)在使用剩余的一半中間體（放置5年了），現(xiàn)在中間體也檢測(cè)了，基本沒有變化，做小試做到產(chǎn)品API也沒有問題，那么我們是否可以使用這剩余的一半中間體，用于生產(chǎn)擬臨床2期的臨床產(chǎn)品？EOP1會(huì)議上，我們也咨詢了CDE,但是CDE回答的很模糊，原話是：建議按照擬定GMP工藝中確定的起始物料制備臨床試驗(yàn)樣品，保證臨床試驗(yàn)樣品的代表性。
答：都是風(fēng)險(xiǎn)控制，我做研發(fā)都不敢這么操作，主要是早期質(zhì)量研究不充分，不敢保證做出的API穩(wěn)定性沒有問題，以及離API比較近的物料?？梢赃M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估然后企業(yè)可以自已做決定。
問題6:溝通交流受理后，有沒有再次補(bǔ)充支持性資料的機(jī)會(huì)？比如3日初審內(nèi)補(bǔ)充，或在實(shí)際審評(píng)老師手上時(shí)候補(bǔ)充。
答：一般沒有補(bǔ)充的渠道?？梢院虲DE的PM溝通一下，重新計(jì)時(shí)。
問題7: 有沒有沒跟cde開三期前的溝通交流會(huì)，直接開展三期臨床試驗(yàn)的啊，如果批件上寫了請(qǐng)申請(qǐng)人在開展三期前與cde進(jìn)行溝通交流，是不是這個(gè)就是必須的啊？
答：三期大部分都是注冊(cè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)了，溝通會(huì)跳過不開的風(fēng)險(xiǎn)，不言而喻。III溝通會(huì)的開啟，是公司需要綜合考量進(jìn)行臨床升期的準(zhǔn)備階段。
一般要同時(shí)兼顧臨床研究結(jié)果的整體評(píng)估，新方案開啟鋪墊和風(fēng)險(xiǎn)管控等方面的準(zhǔn)備。同時(shí)，也需要考慮藥學(xué)的進(jìn)展和鋪墊是否匹配同步，重大變更等情況的橋接和注冊(cè)準(zhǔn)備。
問題8: 有一個(gè)雜質(zhì)經(jīng)CASE Ultra預(yù)測(cè)后基于專家知識(shí)規(guī)則結(jié)果為Inconclusive；采用基于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果為Positive，委托的第三方出具的報(bào)告結(jié)果判定為Negative，并且劃分為5類雜質(zhì)，這個(gè)報(bào)告結(jié)果合理嗎？
答：兩個(gè)統(tǒng)計(jì)模型結(jié)果不一致，需要進(jìn)一步的確認(rèn)，做Ames實(shí)驗(yàn)可以幫助最終確認(rèn)化合物的歸類。
問題9: IND時(shí)候交的臨床方案不是都是第一版嗎，可能獲批后會(huì)對(duì)方案進(jìn)行升版，那定稿后的臨床方案還需要提交給CDE嗎？還是自己臨床登記平臺(tái)提交就可以了？
答：需要評(píng)估方案變更的大小，是否屬于實(shí)質(zhì)性變更，是否影響受試者安全性。根據(jù)變更情況，再確定是否需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。
問題10:基于II期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了給藥劑量，在III期臨床階段擬增加新的規(guī)格（與II期處方工藝一致，等比處方），本次增規(guī)的補(bǔ)充申請(qǐng)只需要提交藥學(xué)研究資料就行嗎？還需要提交非臨床和臨床的資料嗎？
答：臨床用藥方案有變更的話，可以和藥學(xué)一起遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。
問題11:新增規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)，藥學(xué)資料采用研究實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的數(shù)據(jù)可以嗎？需要提供幾個(gè)批次呢？
答：一個(gè)批次可以申報(bào)，最好是臨床批次。
問題12:仿制3類化藥，參比制劑是美國(guó)橙皮書，32P5.3已經(jīng)有了一份純度分析方法驗(yàn)證報(bào)告，現(xiàn)在質(zhì)量又給了一份純度分析方法（中美藥典方法）對(duì)比報(bào)告，這份對(duì)比報(bào)告需要放在32P5分析方法驗(yàn)證處嗎？該如何體現(xiàn)呢？這份報(bào)告什么用途？說明純度分析方法的什么屬性？
答：你們研究人員在選擇分析方法的時(shí)候，對(duì)比了各國(guó)藥典和中國(guó)藥典，然后選擇比較適用，這個(gè)過程，應(yīng)該屬于分析方法開發(fā)。
NDA相關(guān)問題
問題13:請(qǐng)問納入優(yōu)先審批的品種一般批準(zhǔn)納入后多久公示？
答：一般優(yōu)先批準(zhǔn)后會(huì)開始公示，但也碰到過一個(gè)月后才開始公示的。
問題14: 化學(xué)仿制原料藥CDE現(xiàn)在是否只批24個(gè)月的有效期？
答：國(guó)內(nèi)還是看實(shí)際的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，給到相應(yīng)的效期，而不是企業(yè)自我評(píng)估的數(shù)據(jù)。
問題15: 有效期上市后備案，假如是備案公示完成了，但是沒有走完30個(gè)工作日的審查期，這個(gè)時(shí)間段里生產(chǎn)的批次是用老的效期還是新的效期呢？
答：這個(gè)變更可以實(shí)施的日期，該是以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系文件批準(zhǔn)該變更的日期為準(zhǔn)的。
問題16: 上市后進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更，最終批件下來會(huì)附最新的生產(chǎn)工藝信息表作為附件不？
答：前幾天有人就這個(gè)問題咨詢過國(guó)家局，一致性評(píng)價(jià)的品種：注射液批件附件：工藝信息表、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書?？诜腆w批件附件：只有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。
但對(duì)于生產(chǎn)工藝變更，是要確認(rèn)工藝信息表的附件。
問題17:化學(xué)藥原料藥選擇外購登記為A的原料，入廠檢驗(yàn)方法選擇供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的方法，是否可以只做方法確認(rèn)，還是都需要做完整的方法學(xué)驗(yàn)證？
答：基本需要全驗(yàn)證，如果不想有發(fā)現(xiàn)項(xiàng)的話。
問題18: CDE的發(fā)補(bǔ)讓在中間體里檢測(cè)一個(gè)新的雜質(zhì)，而且要用這個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品在中間體里做全驗(yàn)證，工廠從來沒有研究過這個(gè)雜質(zhì) 還不知道從哪買對(duì)照品，發(fā)補(bǔ)的5個(gè)月很難答完。這種情況全驗(yàn)證是必須的么？
答：是“建議申請(qǐng)人”，還是“請(qǐng)將xx訂入中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”？
問題補(bǔ)充：沒有建議2個(gè)字。請(qǐng)根據(jù)中間體合成工藝對(duì)其雜質(zhì)譜xxx雜質(zhì)進(jìn)行研究，建立合理的方法，采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，并根據(jù)結(jié)果制定合理的控制要求
答：基本是需要完成這個(gè)補(bǔ)充研究的，如果企業(yè)完成不了，需要與CDE提前溝通交流。
問題19:比如要申報(bào)的原料藥有專利問題，那么寫專利承諾書的時(shí)候，還用寫如有任何專利糾紛，我公司承擔(dān)全部責(zé)任這句話嗎？
答：要寫個(gè)不侵權(quán)聲明，公司承擔(dān)責(zé)任這樣的話。
問題20:提出跳檢，是評(píng)估發(fā)現(xiàn)理論上有存在的風(fēng)險(xiǎn)嗎還是數(shù)據(jù)有檢出？若理論上和實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)都證明無存在的風(fēng)險(xiǎn)，是否可以不控制呀？不太清楚CDE對(duì)于基毒的態(tài)度，會(huì)要求從嚴(yán)控制嗎？比如說一旦理論上評(píng)估發(fā)現(xiàn)有可能存在，不管數(shù)據(jù)檢測(cè)結(jié)果如何，都要求在成品或中間體或起始物料中進(jìn)行檢測(cè)？
答：檢測(cè)項(xiàng)可以不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，前提是有充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。基毒評(píng)估嚴(yán)格按照ICH M7的要求進(jìn)行。跳檢的情況適用于ICH M7的方法1，在檢測(cè)一定量批次后，檢測(cè)結(jié)果均小于限度的30%，可申請(qǐng)?zhí)鴻z方式。通過理論的評(píng)估和實(shí)測(cè)的數(shù)據(jù)，可以使用方法4的控制策略。
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