在剛剛過去的2023年，美國FDA發(fā)布多份檢查類文件，包括1月發(fā)布CPGM 7356.843“批準(zhǔn)后檢查”，4月發(fā)布更新后的CPGM 7356.002“藥品生產(chǎn)檢查”，6月發(fā)布MAPP 5014.1 Rev.1“了解 CDER 基于風(fēng)險的場地選擇模型”，10月發(fā)布“藥品生產(chǎn)和生物研究監(jiān)測設(shè)施的遠(yuǎn)程交互式評估”等，從內(nèi)部工作規(guī)范到外部指南，闡述FDA的檢查要點和整體考量。
FDA在2023財年藥品檢查次數(shù)，國內(nèi)819次，國外654次，其中有483缺陷的總計510次。生物制品檢查次數(shù)，國內(nèi)1125次，國外50次，其中有483缺陷的總計45次。醫(yī)療器械檢查次數(shù)，國內(nèi)1042次，國外345次，其中有483缺陷的總計720次。此外，F(xiàn)DA在2023年共發(fā)出80封藥品cGMP相關(guān)的警告信。
本文將按照時間線順序，對2023年10大FDA熱門檢查事件進行年度盤點總結(jié)。
1. FDA 發(fā)布 36 頁長 483 詳述印度工廠數(shù)據(jù)可靠性劣跡
FDA于 2023 年 1 月 18 日公布在檢查了位于印度古吉拉特邦I(lǐng)ntas工廠之后發(fā)出的長達(dá)36頁的483報告，Intas 藥業(yè)多次違反GMP，存在的問題包括數(shù)據(jù)可靠性、SOP實踐、準(zhǔn)確性、產(chǎn)品檢測方法以及旨在防止微生物污染的程序問題。其中最值得注意的一條觀察項是，F(xiàn)DA 檢查員“發(fā)現(xiàn)一輛卡車上裝滿了裝有碎文件的透明塑料袋和黑色塑料袋，其中大部分文件被人手隨機撕成碎片并與其它廢料混合在一起。這輛卡車被發(fā)現(xiàn)時距工廠約 150 米，正在等待清除廢料的許可。”這份483也直接導(dǎo)致了FDA隨后對Intas工廠發(fā)布的進口禁令。
值得一提的是，在FDA 2018 年發(fā)給Intas的483中，數(shù)據(jù)可靠性問題也是占據(jù)了主導(dǎo)地位，這類問題在印度企業(yè)的檢查缺陷中早已屢見不鮮，對于我國藥企也同樣是一直以來的熱點問題。
圖1. 數(shù)據(jù)可靠性評估報告（部分展示）
2. FDA猛查印度藥企：狼可能要來了
PDA 2023 年會于 2023 年 2 月在印度舉行，此次會議特點有三：一是講者中美國FDA人員占比大；二是講者中無一人來自印度藥監(jiān)局，當(dāng)時在印度有近20位FDA檢查員對出口美國的藥企做全面檢查；三是會議還安排了數(shù)據(jù)可靠性特別講座，講者就是當(dāng)年因在印度查出大量數(shù)據(jù)可靠性問題而出名的Peter Baker先生。
我國藥企應(yīng)該趁FDA把精力花在印度的時候，抓緊排除數(shù)據(jù)可靠性問題。一旦FDA移師我國，都能順利過關(guān)，從而借助FDA的檢查，向全球展示我國的藥品質(zhì)量可靠，至少是比印度的可靠。果不其然，自2023年4月以來，F(xiàn)DA開始對中國藥企做大規(guī)模檢查，并且不經(jīng)通知的飛行檢查比例明顯上升。
3. 印度 Lupin 工廠再收 FDA 483，十項主要違規(guī)行為
FDA 于 2023 年 4 月公布了一封發(fā)給印度 Lupin 公司的 483，陳述了多項 GMP 違規(guī)行為。
主要缺陷包括以下幾點：（1）未能充分調(diào)查設(shè)備故障，從 2019 年 1 月到 2023 年 3 月，Lupin 記錄了 1695 份故障通知，但僅調(diào)查了 41 份。（2）未能保證受計算機故障影響的計算機系統(tǒng)中數(shù)據(jù)的可靠性，企業(yè)記錄了 16 次故障通知，但只對一次故障進行了調(diào)查。（3）對于一名目檢人員在 2020 年 10 月 20 日的目視檢查中發(fā)現(xiàn)的一枚外來空膠囊的來源也沒有開展調(diào)查。（4）未能調(diào)查投訴并對投訴進行跟進，包括采取措施來防止再次發(fā)生。（5）員工缺乏履行指定職能所需的必要培訓(xùn)，且未能向外包人員提供持續(xù)的 GMP 培訓(xùn)。
4. 滴眼液企業(yè)表示“不知道眼科藥品必須是無菌的”
FDA 于 2023 年 5 月 16 日公布了簽發(fā)給 Pharmedica USA 公司的警告信。2023 年3 月，Pharmedica 因非處方眼藥水污染問題將產(chǎn)品召回，使用這些被污染的非無菌滴眼液可能導(dǎo)致眼部感染，重則失明。
警告信中表示，本應(yīng)無菌的產(chǎn)品正在不衛(wèi)生的條件下制備或貯存，并且可能已經(jīng)“被污染或?qū)】涤泻?rdquo;。檢查員還指出，廠房設(shè)施“年久失修”，沒有用于存放無菌產(chǎn)品的區(qū)域。“在檢查期間，企業(yè)告訴我們不知道眼科藥品必須是無菌的，并且承認(rèn)廠房設(shè)施沒有適當(dāng)?shù)卦O(shè)計控制和裝備來處理或生產(chǎn)無菌藥品。”
Pharmedica 也未能對藥品中使用的物料進行適當(dāng)檢測，“在沒有確定供應(yīng)商檢測分析的可靠性的情況下”就接收了原輔料，并且沒有獲得或?qū)徍怂性o料的分析報告單（COA）。Pharmedica 也沒有設(shè)立質(zhì)量部門來監(jiān)督產(chǎn)品生產(chǎn)。
5. FDA修訂基于風(fēng)險的檢查場地選擇模型指南
FDA 藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）于 2023 年 6 月 26 日發(fā)布了政策和程序手冊（MAPP）5014.1“了解 CDER 基于風(fēng)險的場地選擇模型”第一版修訂稿，解釋了 FDA 檢查員必須使用的確定 GMP 監(jiān)督檢查優(yōu)先順序的風(fēng)險因素。
該指南增加了一個與場地設(shè)施所在國家或地區(qū)的合規(guī)歷史相關(guān)的風(fēng)險因素，包括與該國家或地區(qū)出口的產(chǎn)品相關(guān)的違規(guī)歷史。也就是以后 FDA 在審查檢查風(fēng)險因素時不僅要看企業(yè)的合規(guī)歷史，還要看企業(yè)所在國家的合規(guī)歷史，例如，印度經(jīng)常出現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性不合規(guī)情況（483 或警告信），那么今后印度企業(yè)在這一項中的檢查場地選擇風(fēng)險得分就會相應(yīng)增加。雖然在 MAPP 中 FDA 并沒有提具體國家或地區(qū)，但可以想像今后印度和中國的企業(yè)將受到重點關(guān)注。
6. Catalent 工廠 483，導(dǎo)致再生元重磅藥 Eylea 被拒主因
FDA 于 2023 年 7 月 14 日公布了簽發(fā)給 Catalent 印第安納工廠的 483， 列舉了三大觀察項。這些檢查缺陷導(dǎo)致再生元（Regeneron）重磅藥物 Eylea（aflibercept）新版本的上市申請遭拒。
在檢查過程中，F(xiàn)DA 表示，Catalent 印第安納工廠沒有遵循書面程序，設(shè)備重新驗證不充分，設(shè)施及其設(shè)備沒有得到充分清潔或維護。檢查員記錄了工廠某個區(qū)域“缺乏良好的無菌技術(shù)”以及“手套”未消毒。檢查員發(fā)現(xiàn)了一個“有凹痕的過濾器”，并表示一個生產(chǎn)車間處于“年久失修的狀態(tài)”，膠帶從墻壁上剝落、過濾器變色以及推車輪子生銹。通往物料接收平臺的門“門框密封不充分”。
Catalent 對 FDA 的處罰并不陌生。該印第安納工廠去年也收到了一封長達(dá) 19 頁的 483，導(dǎo)致 Moderna 新冠疫苗分發(fā)的推遲 。
7. 眾議員22問FDA在印度和中國藥品檢查方面的進展
美國眾議院三名共和黨高層議員于 2023 年 7 月 18 日致信 FDA 局長 Robert Califf，質(zhì)疑 FDA 在解決印度和中國藥品和原料藥生產(chǎn)工廠問題方面的進展。信中共向 FDA 提出了 22 個問題，包括一般性檢查問題、針對印度檢查的問題，以及針對中國檢查的問題。
信中表示，在中國“面臨比印度更危險的情況”，尤其是在 2020 至 2022 財年期間，F(xiàn)DA 僅在中國進行了 40 次檢查，相比之下，2019 年為 131 次。信中指出，直到 2023 年 4 月，F(xiàn)DA 才重新啟動了對中國的疫情后檢查。
信中還重點關(guān)注了中國國家安全法可能對檢查造成的影響。對于在中國的檢查，議員們同樣詢問了 FDA 是否有在中國啟動飛行檢查的計劃。另外對于在過去十年中收到警告信的中國企業(yè)，要求 FDA 提供清單說明在向這些企業(yè)發(fā)布警告信之后是否執(zhí)行了現(xiàn)場檢查、遠(yuǎn)程檢查還是沒有進行檢查。
另外，信中還要求 FDA 提供從 2020 年 1 月到現(xiàn)在與中國政府部門就藥品生產(chǎn)工廠現(xiàn)場檢查進行的所有溝通的復(fù)印件。
8. 印度無菌制劑483中一系列令人震驚的操作
FDA于 2023 年 10 月 12 日至 10 月 20 日期間，對位于印度的Kilitch Healthcare工廠進行了現(xiàn)場檢查，發(fā)布了長達(dá)20頁的483表格，涉及多條缺陷項，包括許多無菌操作和微生物監(jiān)測相關(guān)的嚴(yán)重問題。并且在483發(fā)布的3天后就對該企業(yè)發(fā)布了進口禁令。
第1條缺陷項，觀察到了多達(dá)16條無菌灌裝的高風(fēng)險操作，涉及到的嚴(yán)重問題，包括：操作人員皮膚暴露在A級區(qū)域；俯身在灌裝線上和打開無菌瓶，俯身在裝有無菌瓶的袋子上，將戴著手套的手伸入裝有無菌瓶的袋子；穿著非無菌潔凈服的前臂和肘部觸碰到無菌潔凈區(qū)內(nèi)部；俯身在灌裝線上開放的無菌瓶上，頭部和軀干在A級灌裝區(qū)域內(nèi)；允許從B級區(qū)域到擴展LAF的A級區(qū)域的自由空氣通過；操作員赤腳在C級區(qū)傳遞物料至B級灌裝區(qū)；操作員在層流罩內(nèi)脫下帽子并梳理頭發(fā)。
第2條缺陷項，生產(chǎn)期間微生物監(jiān)測結(jié)果長期造假。具體來說，對于未采集的樣品，報告的實驗室記錄中仍記錄了低于警戒限值的結(jié)果，并且結(jié)果在之前的數(shù)據(jù)趨勢范圍內(nèi)。不收集所有樣品，但仍報告合格結(jié)果的做法已經(jīng)發(fā)生了至少一年。在過去的五年中，微生物實驗室報告了環(huán)境監(jiān)測和人員監(jiān)測的結(jié)果，沒有超出行動限的結(jié)果和四個超出警戒限的結(jié)果，但在2023年10月16日至18日的檢查中，讀取從與批次相關(guān)的無菌灌裝區(qū)收集到的樣品結(jié)果時，有39次偏離。這包括15個A級超出行動限的結(jié)果、1個B級超出行動限的結(jié)果、13個人員監(jiān)測超出行動限的結(jié)果，以及5個人員監(jiān)測超出警戒線的結(jié)果。
第3條缺陷項，涉及兩方面問題，其一是煙霧試驗結(jié)果顯示灌裝區(qū)內(nèi)部存在湍流和非單向氣流，并且煙霧試驗未包括相關(guān)的設(shè)置活動或干預(yù)措施；其二是列舉了在無菌工藝模擬研究期間進行的干預(yù)類型及其持續(xù)時間與在商業(yè)化生產(chǎn)過程中觀察到的干預(yù)措施相比發(fā)現(xiàn)的差異。
9. CAR-T“致癌風(fēng)險”警告，F(xiàn)DA宣布安全性審查
FDA 于 2023 年 11 月 28 日發(fā)布公告表示，正在調(diào)查 CAR-T 療法是否會在極少數(shù)情況下導(dǎo)致淋巴瘤（一種血癌）。繼對 CAR-T 療法發(fā)起調(diào)查后，F(xiàn)DA 對 CAR-T產(chǎn)品的監(jiān)管更加嚴(yán)格，并相繼采取了一系列措施。
FDA 于 2023 年 12 月 5 日公布了一封 8 月份發(fā)給諾華的無標(biāo)題信，信中概述了 FDA 檢查人員在諾華新澤西 Morris Plains 工廠發(fā)現(xiàn)的 Kymriah（tisagenlecleucel）生產(chǎn)過程中與 CGMP 要求的重大偏離。FDA 在信中指出，“從 2018 年 12 月到檢查之日，企業(yè)發(fā)現(xiàn)大約 100 批 Kymriah 受到外源顆粒物質(zhì)的污染（例如，木材、纖維素、銅和鋼）。2020 年 11 月企業(yè)得出結(jié)論，冷凍袋（Cryobags）是最可能的根本原因。盡管企業(yè)對收到的冷凍袋實施了加強的目檢，但企業(yè)仍繼續(xù)在 Kymriah 成品批次中發(fā)現(xiàn)顆粒物。企業(yè)最近一次在 2022 年 10 月 8 日將顆粒物歸因于冷凍袋。”
2023年12月12日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告，其美國子公司CARsgen Therapeutics Corporation收到FDA的通知，因為CMC問題暫停三項臨床試驗，其中包括其進度最快的CLDN18.2 CAR-T，等待對位于北卡羅來納州達(dá)勒姆的生產(chǎn)基地進行檢查后得出的結(jié)論。
FDA于 2023 年 12 月下旬對強生和傳奇生物的 CAR-T 治療藥 Carvykti 添加了黑框警告。傳奇生物在 12 月 21 日提交的一份證券文件中表示，Carvykti 的黑框警告包括針對“繼發(fā)性血液惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）”的警告。
10. 請幫我分析這位FDA檢查員
前面已經(jīng)提到，F(xiàn)DA受到各方面的壓力，自 2023 年 4 月以來，開始對中國藥企做大規(guī)?，F(xiàn)場檢查。與一些印度藥企的擺爛姿態(tài)不同，我國藥企多數(shù)還是積極采取各方面的迎檢措施，在眾多迎檢準(zhǔn)備中，業(yè)界非?？粗械囊稽c，就是對即將到來的這位檢查員檢查特點的分析。
以下是部分分析圖表的簡單示例，希望我國藥企在這一輪的風(fēng)口浪尖中都能乘風(fēng)破浪，順利通過FDA檢查。
圖2. Lisa L. Flores所發(fā)布的主要缺陷項出現(xiàn)頻率（舉例）
表1. 近兩年Lisa L. Flores所發(fā)的483基本情況和缺陷項梳理（部分展示）
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