近日，F(xiàn)DA更新了《Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process》。此份指南于2016年第一次公布，隨后在2020年10月15日更新，2023年9月7日再次更新并正式發(fā)布。此次更新增加了附錄G：與完整皮膚接觸的某些器械的生物相容性，以及為確保與認(rèn)可的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前版本保持一致而進(jìn)行的細(xì)微更新。本指南共8個(gè)章節(jié)8個(gè)附錄，接下來小編對(duì)各個(gè)章節(jié)以及此次更新增加的附錄G進(jìn)行研讀。
1、 簡(jiǎn) 介
FDA制定本指南的目的是幫助醫(yī)療器械行業(yè)準(zhǔn)備PMA、HDE、IDE、510(k)s 和De Novo申請(qǐng)，指導(dǎo)確定與人體直接或間接接觸的器械部件材料與人體接觸所產(chǎn)生的不可接受的不良生物反應(yīng)的可能性。在評(píng)估新器械時(shí)，申辦者應(yīng)明確說明該器械是否與組織沒有任何直接或間接接觸而且不需要進(jìn)一步的生物相容性信息。如果器械改動(dòng)可能會(huì)影響器械中未改動(dòng)的其他直接或間接接觸部件，則應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)估以對(duì)改動(dòng)潛在的影響進(jìn)行評(píng)估。
2、 范 圍
本指南及附件僅限于對(duì)直接或間接接觸人體的無菌和非無菌醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，重在討論以下幾點(diǎn)：
使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)擬議的醫(yī)療器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)；
使用ISO 10993-1和生物相容性評(píng)級(jí)終點(diǎn)矩陣（本指南附件A）確定相關(guān)生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)；
生物相容性測(cè)試的一般考慮因素，包括測(cè)試樣品的制備；
對(duì)細(xì)胞毒性、致敏性、血液相容性、熱原性、植入性、基因毒性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性以及降解評(píng)估等測(cè)試的具體考慮；
化學(xué)評(píng)價(jià)建議；
對(duì)標(biāo)為“不含xx物質(zhì)器械”的考慮。
3、 生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)管理
FDA的目的是基于風(fēng)險(xiǎn)管理，以對(duì)行業(yè)和FDA審查人員負(fù)擔(dān)最小的方式評(píng)估器械的生物相容性。整體生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)-受益的背景下進(jìn)行考慮。
A：醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：FDA是對(duì)最終成品器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，而非僅僅是器械的部件材料。FDA對(duì)以最終成品形式供應(yīng)的醫(yī)療器械做出許可或批準(zhǔn)決定，對(duì)用于制造醫(yī)療器械的個(gè)別材料不予批準(zhǔn)，因此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅應(yīng)評(píng)估器械中使用的材料，還應(yīng)評(píng)估材料的加工過程、制造方法（包括滅菌過程）以及加工過程中使用的生產(chǎn)輔助工具的任何殘留物。此外風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)考慮器械的擬議臨床用途，包括植入位置、暴露持續(xù)時(shí)間以及預(yù)期使用人群。
B：潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別：潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅包括化學(xué)毒性，還應(yīng)包括可能導(dǎo)致意外組織反應(yīng)的物理特性，這些特性包括表面特性、對(duì)周圍組織的作用力（如機(jī)械、熱、電磁）、幾何形狀和顆粒的存在等。此外制造和工藝參數(shù)、樹脂供應(yīng)商的變更都會(huì)對(duì)生物相容性產(chǎn)生影響。
制造商可從以前使用的具有相同或類似植入位置的相同材料的經(jīng)驗(yàn)、其他制造商在相同或類似植入位置使用相同材料的經(jīng)驗(yàn)報(bào)告、材料供應(yīng)商提供的信息收集潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的信息。
C：考慮現(xiàn)有信息以識(shí)別和降低風(fēng)險(xiǎn)：為減少包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的不必要測(cè)試，F(xiàn)DA建議申辦方在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)考慮所有現(xiàn)有的相關(guān)信息，可從以下方面進(jìn)行考慮：
文獻(xiàn)和其他公開可用信息；
臨床經(jīng)驗(yàn)；
動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)；
共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)；
FDA先前審查過的器械。
D：申請(qǐng)和解釋：FDA 建議申辦方在提交CDRH或CBER的文件中關(guān)于生物相容性部分的開頭提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。申辦方應(yīng)明確總結(jié)其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論，解釋已確定的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)與可用于降低已確定風(fēng)險(xiǎn)信息之間的關(guān)系，并確定仍然存在的任何知識(shí)差距。申辦方還應(yīng)確定為降低剩余風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行的生物相容性測(cè)試或其他評(píng)估，以及在生物相容性測(cè)試或其他評(píng)估中發(fā)現(xiàn)的任何毒性和不良反應(yīng)。作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分，任何其他可獲得的信息（如動(dòng)物體內(nèi)研究結(jié)果）都應(yīng)被討論，這些信息可為申請(qǐng)?zhí)峁└嗟谋尘百Y料。
4、 ISO 10993 – Part 1和生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣（本指南附件A）
生物相容性評(píng)價(jià)的評(píng)估對(duì)象是最終成品器械，包括滅菌（如適用）。申辦方應(yīng)了解每個(gè)器械部件的生物相容性以及部件之間任何可能發(fā)生的反應(yīng)。當(dāng)器械組件的組合可能掩蓋生物相容性評(píng)估或使其解釋復(fù)雜化時(shí)，這一點(diǎn)尤為重要。例如，如果金屬支架有聚合物涂層，隨著時(shí)間的推移可能會(huì)分離，那么最終的器械生物相容性評(píng)估結(jié)果可能不能完全反映該器械的長(zhǎng)期臨床性能，可能需要對(duì)有涂層和沒有涂層的支架進(jìn)行生物相容性評(píng)估。類似地，對(duì)于原位聚合和可吸收密封膠，其中存在的材料會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化，可能需要對(duì)預(yù)聚合、聚合和降解密封膠進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)估。
A. 局部和系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)是為了確定醫(yī)療器械的部件材料與人體接觸后可能產(chǎn)生的不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。器械材料不應(yīng)直接（如通過表面結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)或物理特性）或通過釋放其材料成分而 (i) 對(duì)局部或全身產(chǎn)生不良影響；(ii) 致癌；或 (iii) 對(duì)生殖和/或發(fā)育產(chǎn)生不良影響，除非可以確定使用該材料的受益大于與不良生物反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)任何擬供人類使用的新器械進(jìn)行評(píng)估時(shí)，都需要通過系統(tǒng)分析獲得相關(guān)信息，以確保器械的最終成品所帶來的受益將大于器械材料在預(yù)期持續(xù)時(shí)間內(nèi)以及在暴露組織中或在暴露組織上使用器械所產(chǎn)生的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)。
有些器械使用的材料在化學(xué)和物理方面的特性已在公開發(fā)表的文獻(xiàn)中得到很好的描述，且/或在合法上市的醫(yī)療器械中長(zhǎng)期安全使用。針對(duì)此類材料，制造商無需對(duì)本指南FDA矩陣中建議的全部或部分生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試。
B. FDA對(duì)ISO 10993的使用：ISO 10993-1采用的生物相容性評(píng)價(jià)方法包括以下七項(xiàng)一般原則：
在選擇器械材料并對(duì)其進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)時(shí)，首先考慮直接或間接接觸組織的可能性以及制造材料的任何可用信息；
考慮制造材料、器械的最終成品形態(tài)以及可能瀝濾化學(xué)品或降解產(chǎn)物與器械整體生物相容性評(píng)價(jià)的相關(guān)性；
與生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)的終點(diǎn)應(yīng)考慮到器械材料與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻率、持續(xù)時(shí)間和條件；
任何體外或體內(nèi)生物安全實(shí)驗(yàn)或測(cè)試都應(yīng)按照GLP的規(guī)定進(jìn)行；
提供測(cè)試數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)向?qū)彶闄C(jī)構(gòu)提交完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其完整程度應(yīng)能得出獨(dú)立結(jié)論；
器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)（如尺寸、幾何形狀、表面特性）或預(yù)期用途發(fā)生任何變化，都應(yīng)評(píng)價(jià)其生物相容性可能發(fā)生的變化以及是否需要進(jìn)行額外的生物相容性測(cè)試；
根據(jù)本指南進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)與其他非臨床試驗(yàn)、臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)中獲得的信息結(jié)合起來考慮以進(jìn)行安全評(píng)估，并納入所有可用的相關(guān)信息。
C. 生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣：如同ISO 10993-1：2018，本指南也使用了矩陣來概述根據(jù)上述各種因素進(jìn)行生物效應(yīng)評(píng)估的建議以提交生物相容性信息。詳見本指南附件A、D。
D. 終點(diǎn)評(píng)價(jià)：申辦方應(yīng)評(píng)估每個(gè)生物相容性終點(diǎn)以及是否需要進(jìn)行額外的測(cè)試。原矩陣中包含的生物效應(yīng)可能并不適用于所有器械，因此修訂后的矩陣只是選擇考慮終點(diǎn)的框架，而不是生物相容性測(cè)試的全面清單。
總而言之，F(xiàn)DA關(guān)注的生物相容性因素有：
?接觸性質(zhì)：器械或器械部件與人體哪一組織接觸？
?接觸類型：直接接觸還是間接接觸？
?接觸頻率和持續(xù)時(shí)間：器械和人體組織接觸多長(zhǎng)時(shí)間？
?材料：器械由什么材料制成？
制造商在把握這四大因素的基礎(chǔ)上安排生物相容性測(cè)試，定將事半功倍。下篇文章小編將繼續(xù)研讀本指南的剩余部分，敬請(qǐng)關(guān)注……
5、生物相容性測(cè)試通用考慮因素
試樣制備是生物相容性測(cè)試的關(guān)鍵變量，因此必須了解試驗(yàn)品與醫(yī)療器械最終成品的比較情況。附件F中包含的受試品案例可用于詳細(xì)說明任何差異如何可能或可能不影響醫(yī)療器械最終成品形式的生物相容性。生物相容性測(cè)試一般可從以下六個(gè)方面進(jìn)行考慮：
A. 使用醫(yī)療器械的最終成品或代表性試驗(yàn)品；
B. 原位聚合和/或可吸收材料的測(cè)試；
C. 器械機(jī)械故障導(dǎo)致的生物反應(yīng)；
D. 亞微米或納米技術(shù)組件；
E. 浸提試驗(yàn)的測(cè)試物品制備；
F. 在一個(gè)試樣中包含多個(gè)組件或材料。
6、生物相容性測(cè)試具體考慮因素
當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表明需要進(jìn)行生物相容性測(cè)試時(shí)，F(xiàn)DA建測(cè)試前考慮以下問題，是上市前申請(qǐng)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)缺陷的地方。
A. 細(xì)胞毒性
如果在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)過程中未作其它處理，對(duì)于在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中提取受試品的試驗(yàn)，F(xiàn)DA建議在37°C下的溫度浸提24至72小時(shí)，使用允許從受試品中提取極性和非極性成分的浸提介質(zhì)，如添加5-10%血清的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基（如MEM）。
對(duì)于新型材料（(即以前未用于具有相同類型和接觸時(shí)間的合法上市醫(yī)療器械的材料)），F(xiàn)DA建議同時(shí)考慮直接接觸法和洗脫法。對(duì)于某些器械，可能需要按照ISO 10993-5進(jìn)行直接接觸研究，以更好地反映臨床使用情況。根據(jù)材料的性質(zhì)和功能（如涂層或表面改性），如果沒有植入數(shù)據(jù)，可能需要進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)的直接接觸研究，即細(xì)胞在材料表面生長(zhǎng)。
對(duì)于本身具有細(xì)胞毒性的材料，可能需要使用不同稀釋度的測(cè)試溶液進(jìn)行額外的測(cè)試，以確定不再產(chǎn)生細(xì)胞毒性的水平。這一信息可以根據(jù)臨床劑量以及其他緩解因素，如接觸時(shí)間和臨床需要（如臨床效益與風(fēng)險(xiǎn)）來評(píng)估。對(duì)于某些器械（如牙科酸蝕劑），含有已知細(xì)胞抑制劑/細(xì)胞毒性劑或未固化的聚合物樹脂，則需要進(jìn)行額外的比較性細(xì)胞毒性測(cè)試，以證明新器械在相同類型和接觸時(shí)間下未較比對(duì)器械更具細(xì)胞毒性。
B. 致敏性
一般有兩種類型的致敏試驗(yàn)可用于支持IDE和上市申請(qǐng)：豚鼠最大化試驗(yàn)（GPMT）和局部淋巴結(jié)試驗(yàn)（LLNA）。此外，根據(jù)ISO 10993-10, 封閉式敷貼法（Buehler試驗(yàn)）僅適用于外用器械（即與皮膚接觸的器械）。
C. 血液相容性
對(duì)于與循環(huán)血液直接接觸的器械（無論接觸時(shí)間長(zhǎng)短），若在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)過程中沒有其他方案的話，F(xiàn)DA建議考慮溶血、補(bǔ)體激活和血栓形成測(cè)試。對(duì)于間接接觸循環(huán)血液的器械（無論接觸時(shí)間長(zhǎng)短），F(xiàn)DA建議只考慮溶血測(cè)試。但是，對(duì)于以前未在合法銷售的心臟或血管應(yīng)用器械中使用過的新型材料，或?qū)τ诖蛩阆蜓h(huán)血液中釋放化學(xué)物質(zhì)的器械，可能還需要對(duì)間接接觸血液的器械進(jìn)行一些體外血栓形成性評(píng)估（例如，可浸提物和可瀝濾物對(duì)血小板和凝血系統(tǒng)的影響）。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)已確定不需要進(jìn)行血液相容性測(cè)試，F(xiàn)DA建議制造商提供一份評(píng)估摘要以支持免除這些特定的測(cè)試。
D. 熱原性
植入物（由于與淋巴系統(tǒng)接觸），直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液(CSF)的無菌器械（無論接觸時(shí)間長(zhǎng)短），以及標(biāo)注為"無熱原"的器械均應(yīng)符合熱原限制規(guī)范。在處理熱原性時(shí)應(yīng)考慮兩個(gè)熱原來源：材料介導(dǎo)的熱原，即在器械使用過程中可能從醫(yī)療器械中瀝濾出的化學(xué)物質(zhì)；細(xì)菌內(nèi)毒素的熱原，其也會(huì)產(chǎn)生類似于某些材料介導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。
若器械提取物的化學(xué)特征和以前的資料表明所有與患者接觸的部件已經(jīng)過充分的熱原性評(píng)估，則不需要進(jìn)行材料介導(dǎo)熱原性測(cè)試。否則，F(xiàn)DA仍建議使用傳統(tǒng)的生物相容性提取方法或等效的驗(yàn)證方法來評(píng)估。對(duì)于含有熱不穩(wěn)定性或熱敏感材料的器械，可參考ISO 10993-12：2021在37°C下提取。
細(xì)菌熱原傳統(tǒng)上是作為無菌評(píng)價(jià)的一部分來處理，F(xiàn)DA建議制造商參閱最新的無菌指導(dǎo)文件，了解無菌器械內(nèi)毒素水平測(cè)試有關(guān)要求。如果申辦方希望將其器械貼上"無熱原"標(biāo)簽，即使沒有基于人體接觸性質(zhì)的內(nèi)毒素限制規(guī)范，F(xiàn)DA也建議同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原測(cè)試（兔熱原法）。
E. 植入
對(duì)于植入試驗(yàn)，如果器械存在可能影響試驗(yàn)結(jié)果的幾何特征，則在適當(dāng)?shù)淖C明下，可以使用子組件或組件代替最終成品形式的器械。對(duì)于某些安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)相對(duì)較高的植入器械，如 ISO 10993-6 所述，可能更適合進(jìn)行臨床相關(guān)（如腦部、血管）植入評(píng)估，而不是在皮下、肌肉或骨骼組織中進(jìn)行傳統(tǒng)的植入毒理學(xué)研究。與臨床相關(guān)的植入研究對(duì)于確定在模擬臨床條件下相關(guān)解剖環(huán)境中全身和局部組織對(duì)植入物的反應(yīng)至關(guān)重要。
與臨床相關(guān)的植入和肌肉或皮下植入試驗(yàn)可為器械的材料組件和器械在預(yù)定解剖位置使用時(shí)的最終成品的整體生物相容性評(píng)估提供信息。在進(jìn)行臨床相關(guān)的植入研究時(shí)，通常不需要進(jìn)行肌肉或皮下植入試驗(yàn)，但是肌肉或皮下植入研究有助于評(píng)估局部毒性的篩選試驗(yàn)。此外，定義明確的肌肉植入研究通常有助于解釋可能包含其他混雜因素(例如，伴隨治療可能干擾組織反應(yīng))的臨床相關(guān)植入研究的數(shù)據(jù)。因此，即使進(jìn)行了臨床相關(guān)的植入研究，也應(yīng)考慮將肌肉植入研究作為補(bǔ)充試驗(yàn)，尤其是在醫(yī)療器械中使用了新材料/化學(xué)品或臨床相關(guān)植入研究的結(jié)果引起了毒性問題時(shí)。
針對(duì)使用可降解材料器械的植入測(cè)試，F(xiàn)DA建議測(cè)試應(yīng)包括期間評(píng)估以確定降解過程中的組織反應(yīng)，即：降解極少或無降解時(shí)，如適用；降解過程中顯示逐漸降解的模式；以及材料降解和組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后?？筛鶕?jù)體外降解測(cè)試選擇期間評(píng)估時(shí)間點(diǎn)。
F. 遺傳毒性
如果器械提取物的化學(xué)表征和文獻(xiàn)參考資料表明所有成分都經(jīng)過了充分的遺傳毒性測(cè)試，則不再需要進(jìn)行遺傳毒性測(cè)試。對(duì)于含有已知具有遺傳毒性材料的器械，則遺傳毒性檢測(cè)沒有參考價(jià)值。因?yàn)殛栃越Y(jié)果會(huì)被認(rèn)為是已知遺傳毒性造成從而導(dǎo)致來自其他來源的第二種遺傳毒性被忽略。如果進(jìn)行遺傳毒性檢測(cè)，則陰性結(jié)果應(yīng)解釋為其他器械部件或相互作用產(chǎn)物的陰性結(jié)果，并不一定能否定已知遺傳毒性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，可能需要進(jìn)行化學(xué)表征以證明遺傳毒性在多大程度上從器械中釋放出來。對(duì)于已知的遺傳毒性，整體受益-風(fēng)險(xiǎn)的確定將取決于器械的適應(yīng)癥以及人體暴露情況。
當(dāng)遺傳毒性譜尚未充分確定時(shí)，要求進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。FDA通常要求提供一些與血液、骨骼、粘膜或其他組織長(zhǎng)時(shí)間接觸(> 24小時(shí)至30天)或長(zhǎng)期接觸(> 30天)的器械的遺傳毒性信息，或之前未在合法上市的醫(yī)療器械應(yīng)用中使用的任何材料，無論使用時(shí)間如何。對(duì)于體外血液接觸回路中使用的所有器械，即使接觸時(shí)間少于24小時(shí)也建議進(jìn)行遺傳毒性評(píng)估。因?yàn)檫@些器械表面積大，相關(guān)的化學(xué)瀝濾可能性增加，且任何瀝濾物都會(huì)進(jìn)入全身循環(huán)。如果這些器械包括遺傳毒性情況不明的瀝濾物（即文獻(xiàn)中沒有毒理學(xué)信息），則需要進(jìn)一步提供遺傳毒性信息。
由于沒有任何一種測(cè)試方法可以檢測(cè)出所有的遺傳毒性，F(xiàn)DA建議進(jìn)行以下兩種體外測(cè)試，以及第三種可選的體內(nèi)測(cè)試：
●細(xì)菌基因突變測(cè)試；
●體外哺乳動(dòng)物遺傳毒性試驗(yàn)；
●對(duì)于含有新型材料的器械，應(yīng)考慮進(jìn)行體內(nèi)細(xì)胞遺傳學(xué)測(cè)試。不過，如果在對(duì)器械進(jìn)行窮盡提取后，試驗(yàn)提取物中的材料數(shù)量低于體內(nèi)測(cè)試的檢測(cè)閾值，則無需進(jìn)行試驗(yàn)。
由于不同的遺傳毒性試驗(yàn)檢測(cè)不同類型的遺傳毒性，因此任何試驗(yàn)的陽性結(jié)果都被認(rèn)為是陽性結(jié)果。如果體外檢測(cè)結(jié)果不明確，應(yīng)重復(fù)同一檢測(cè)。如果結(jié)果呈陽性，則應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查以確定遺傳毒素的來源。FDA建議如本章節(jié)G點(diǎn)所述，利用致癌性毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法幫助評(píng)估器械的總體受益風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)DA不建議將體內(nèi)基因毒性檢測(cè)作為排除體外檢測(cè)陽性結(jié)果的后續(xù)措施，因?yàn)槠餍堤崛∥镏械幕瘜W(xué)物質(zhì)含量可能低于體內(nèi)檢測(cè)的檢測(cè)限。
對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，如果無法從文獻(xiàn)中獲得遺傳毒性數(shù)據(jù)，則應(yīng)在劑量-反應(yīng)研究中對(duì)藥物進(jìn)行單獨(dú)測(cè)試（而不是作為提取物）。此外，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)提取方法對(duì)最終的組合產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估。如果器械在不含藥物的情況下進(jìn)行測(cè)試，則應(yīng)提供額外的化學(xué)特征信息，以確認(rèn)器械與藥物的最終制造過程中不會(huì)引入任何可能成為潛在基因毒性的新化學(xué)分子。對(duì)于包含生物制劑的組合產(chǎn)品，將根據(jù)具體情況審查是否需要進(jìn)行遺傳毒性評(píng)估。
G. 致癌性
FDA建議對(duì)于長(zhǎng)期（超過30天）接觸的器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和致癌性評(píng)估。這包括與破裂或受損皮膚(即傷口愈合)接觸的器械，以及外部接入和植入的器械。如果使用新型材料制造與破損或受損表面接觸的器械、外部接入器械或植入器械，F(xiàn)DA建議對(duì)致癌性文獻(xiàn)進(jìn)行審查。在缺乏實(shí)驗(yàn)致癌性信息的情況下，無論器械與人體接觸時(shí)間長(zhǎng)短，都需要對(duì)這些材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)活動(dòng)關(guān)系 (Structure Activity Relationship，SAR) 建模以便更好了解其致癌性。由于致癌是多因素的，因而致癌評(píng)估不僅僅依靠基因遺傳信息，在考慮醫(yī)療器械最終成品時(shí)還應(yīng)與以下要素結(jié)合起來考慮：
●組織潛在接觸的器械所有組件的完整化學(xué)配方和制造殘留物；
●使用具有適當(dāng)靈敏度（即ppm或ppb）的化學(xué)分析方法對(duì)可提取物或可瀝濾物的總量進(jìn)行定量；
●評(píng)估每種化學(xué)品在個(gè)體最差情況下的暴露量；
●評(píng)估化學(xué)品的遺傳毒性和潛在致癌性；
●如果在器械中發(fā)現(xiàn)潛在致癌物，則還應(yīng)提供癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及文獻(xiàn)證據(jù)，以證明器械中的潛在致癌物含量不會(huì)構(gòu)成不可接受的致癌風(fēng)險(xiǎn)。
若要進(jìn)行致癌性測(cè)試 (例如，當(dāng)沒有數(shù)據(jù)提供充分的評(píng)估或評(píng)估表明可能存在風(fēng)險(xiǎn)時(shí))，可考慮使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(如RasH2)，確認(rèn)轉(zhuǎn)基因狀態(tài)的穩(wěn)定性，或其他經(jīng)過驗(yàn)證的模型。
在進(jìn)行致癌性測(cè)試之前，建議申辦方與FDA討論擬議的測(cè)試，以確保研究設(shè)計(jì)適合使用基于統(tǒng)計(jì)的樣本量來評(píng)估可能的致癌風(fēng)險(xiǎn)，并記錄統(tǒng)計(jì)能力。
H. 生殖和發(fā)育毒性
FDA建議，對(duì)生殖和發(fā)育毒性進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)價(jià)醫(yī)療器械、材料和/或其提取物對(duì)生殖功能、胚胎發(fā)育（致畸性）以及產(chǎn)前和產(chǎn)后早期發(fā)育的潛在影響。如果生物相容性評(píng)估確定了已知或潛在的生殖或發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)，和/或文獻(xiàn)中沒有足夠的生殖和發(fā)育毒性信息來應(yīng)對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)，則需進(jìn)行測(cè)試和/或采用標(biāo)簽緩解措施。如果器械材料可能會(huì)在全身分布（如可吸收器械），且沒有生殖和發(fā)育毒性方面的文獻(xiàn)，則也應(yīng)考慮在育齡動(dòng)物中進(jìn)行測(cè)試。
I. 降解評(píng)估
FDA建議，如果器械設(shè)計(jì)為可吸收的，則應(yīng)在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)降解評(píng)估。申辦方應(yīng)描述和記錄影響降解速度和程度的參數(shù)，并基于生理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)和生物反應(yīng)報(bào)告報(bào)告降解率。如果觀察到不良的生物反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行額外的體外評(píng)估以確定毒性的來源。FDA建議，在進(jìn)行體內(nèi)降解或化學(xué)特性測(cè)試之前，申辦方應(yīng)與FDA討論擬議的測(cè)試，以確保擬測(cè)試項(xiàng)目的設(shè)計(jì)適合于評(píng)估對(duì)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)械性能受損。申辦方應(yīng)在申請(qǐng)文件中提供降解產(chǎn)物表征的方案和測(cè)試報(bào)告。
7、化學(xué)評(píng)估
FDA 根據(jù)接觸時(shí)間和接觸性質(zhì)評(píng)估醫(yī)療器械的安全性。醫(yī)療器械審查的內(nèi)在要求是了解人體接觸醫(yī)療器械的整個(gè)過程，包括醫(yī)療器械所含的所有化學(xué)物質(zhì)。對(duì)于患者接觸部分可能含有潛在有毒化學(xué)物質(zhì)的器械，安全性評(píng)估應(yīng)包括化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（即毒理學(xué)關(guān)注程度）、暴露類型和持續(xù)時(shí)間。
在下列情況，F(xiàn)DA 可要求提供額外的化學(xué)信息：
對(duì)于從未在合法銷售的醫(yī)療器械中使用過的新型材料制成的器械，可能有必要提供毒理學(xué)信息（即文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、最終器械的額外生物相容性測(cè)試或相關(guān)化學(xué)品的毒性測(cè)試），以便對(duì)新材料進(jìn)行全面的毒性評(píng)估。
對(duì)于擬議使用新化學(xué)品來改變材料配制或器械制造（如表面活性劑、抗氧化劑、增塑劑）的申請(qǐng)，可能需提供毒理學(xué)信息（即純度和雜質(zhì)信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或?qū)ο嚓P(guān)化學(xué)品的額外毒性測(cè)試）以解決ISO 10993-1針對(duì)相關(guān)接觸類型和持續(xù)時(shí)間所確定的終點(diǎn)問題。
對(duì)于某些含有已知毒性化學(xué)物質(zhì)的器械（如組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑），可能無法通過對(duì)醫(yī)療器械最終成品進(jìn)行傳統(tǒng)的生物相容性測(cè)試來降低毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，例如，遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點(diǎn)。因此，在這些特殊情況下，來自文獻(xiàn)的化學(xué)特性數(shù)據(jù)和毒理學(xué)信息可能是支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的必要條件。
對(duì)于某些隨時(shí)間變化的材料制成的器械（如組合產(chǎn)品或原位可吸收或可降解材料），僅使用制造時(shí)器械的生物相容性信息來預(yù)測(cè)器械在植入壽命期間的毒性并不充足。因此，來自文獻(xiàn)中的化學(xué)特性數(shù)據(jù)和毒理學(xué)信息可能是支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的必要條件。
對(duì)于某些在生物相容性研究中有意外發(fā)現(xiàn)的器械，可能需要從文獻(xiàn)中獲取更多的化學(xué)特性和毒理學(xué)信息以確定出現(xiàn)毒性的原因，以及是否需要采取額外的緩解措施來降低風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于"可長(zhǎng)期安全使用"理由不足以了解配制添加劑、制造方法和條件對(duì)醫(yī)療器械最終成品生物相容性影響的器械，需要從文獻(xiàn)中獲得更多化學(xué)特性和毒理學(xué)信息以支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)需要額外的器械或器械部件的化學(xué)信息時(shí)，制造商應(yīng)根據(jù)FDA要求提供化學(xué)品名稱、成分、配制、結(jié)構(gòu)、規(guī)格、具體含量等信息。
如果無法從供應(yīng)商處獲得成分化學(xué)物質(zhì)的特性和數(shù)量信息，使用極性、半極性和非極性溶劑生成的器械提取物的化學(xué)特性可能足以支持其生物相容性評(píng)估。溶劑的選擇取決于器械材料，并應(yīng)保證提取條件，即溶劑、溫度和持續(xù)時(shí)間不應(yīng)影響器械的完整性。
若進(jìn)行患者暴露于器械或器械組件化學(xué)品情況的評(píng)估，應(yīng)對(duì)患者直接或間接接觸的每種化學(xué)品（包括任何相關(guān)雜質(zhì)）進(jìn)行暴露評(píng)估。如果重復(fù)給藥，則應(yīng)在計(jì)算患者暴露量時(shí)加以考慮可能從器械表面或主體遷移的化學(xué)品等因素。
若信息表明患者接觸了器械或器械組件化學(xué)品，則應(yīng)提供相關(guān)毒理學(xué)信息。利用文獻(xiàn)中的毒性信息和申辦方可能就所有已知毒性效應(yīng)生成的任何可用的、未公開的數(shù)據(jù)對(duì)每種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全評(píng)估。如果從文獻(xiàn)、供應(yīng)商和/或以前提交的醫(yī)療器械中無法獲得該化學(xué)物質(zhì)的完整毒理學(xué)資料，則需對(duì)該化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行一整套毒性測(cè)試，除非能提供科學(xué)依據(jù)來解釋不需要這些額外測(cè)試的理由。
毒理學(xué)關(guān)注程度應(yīng)基于患者對(duì)化學(xué)物質(zhì)的接觸情況和現(xiàn)有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。評(píng)估的一種方法是考慮患者接觸器械或器械組件化學(xué)品的總量與已知或可能存在毒性量之間的關(guān)系。如果現(xiàn)有的毒性信息表明即使釋放了所有的化學(xué)品，也不會(huì)對(duì)這一接觸水平產(chǎn)生毒性問題（即釋放量遠(yuǎn)低于會(huì)產(chǎn)生毒性問題的釋放量），則無需提供進(jìn)一步信息。
如果所有化學(xué)品都被釋放且存在潛在的毒性問題，則需提供更多信息以確定化學(xué)品的釋放量及化學(xué)品在體內(nèi)的去向，需提供證明患者在30天內(nèi)可能接觸的化學(xué)品量的數(shù)據(jù)，或臨床使用中可能合理遇到的最壞情況接觸量加上安全限度。若數(shù)據(jù)表明患者接觸到化學(xué)品，則有必要在臨床相關(guān)的動(dòng)物模型中評(píng)估器械中化學(xué)品的去向，以評(píng)估消除的時(shí)間并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。
8、標(biāo)志為“無xx物質(zhì)的”器械
FDA 注意到，為了與用戶溝通潛在過敏原或有毒化合物的情況，有些申辦方要求在器械標(biāo)簽中加入"不含乳膠"、"不含DEHP"、"不含BPA "或"不含熱原"等聲明。目前的檢測(cè)方法可能無法可靠地保證醫(yī)療器械中不含有過敏原或有毒化合物，而這些過敏原或有毒化合物的含量可能會(huì)對(duì)高度敏感的人產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此使用這些術(shù)語會(huì)使用戶在使用醫(yī)療器械時(shí)產(chǎn)生虛假的安全感。如果申辦方選擇在醫(yī)療器械標(biāo)簽中申明制造其醫(yī)療器械或醫(yī)療器械容器時(shí)未使用特定材料，F(xiàn)DA 建議其使用基于材料認(rèn)證的聲明，如"未使用天然橡膠乳膠"或"未使用雙酚A"，以表明在器械或器械組件中未使用天然橡膠乳膠或雙酚A。如果這一聲明不加任何限定，則應(yīng)適用于整個(gè)器械及其所有包裝。申辦方也應(yīng)做出聲明，說明醫(yī)療器械或器械容器的某些部件不是用相關(guān)材料制成的，例如，“瓶塞未含天然乳膠”。若申辦方在標(biāo)簽中標(biāo)識(shí)不含某種物質(zhì)，則應(yīng)在申請(qǐng)材料中提供數(shù)據(jù)以支持該器械不含可能導(dǎo)致不良事件的材料。
附錄G：與完整皮膚接觸的一些器械的生物相容性
許多與完整皮膚接觸的器械材料是由合成聚合物和天然織物制成，因?yàn)檫@些材料在合法銷售的與完整皮膚直接接觸的器械中長(zhǎng)期安全使用，因此FDA認(rèn)為其生物相容性風(fēng)險(xiǎn)很低。本附錄中概述的政策描述了針對(duì)這些器械的最低負(fù)擔(dān)方法，F(xiàn)DA建議這類器械在上市前申請(qǐng)中包含特定的材料信息以代替生物相容性測(cè)試。
從質(zhì)量體系以及上市后控制方面，制造商應(yīng)制定和維護(hù)程序以確定與完整皮膚接觸的器械的生物相容性問題，以及在“器械主記錄”中保留足夠的記錄：
對(duì)材料供應(yīng)商進(jìn)行采購(gòu)控制（21 CFR 820.50）；
對(duì)制造生產(chǎn)和過程控制 (21 CFR 820.70)，可能對(duì)器械生物相容性產(chǎn)生不利影響的制造材料應(yīng)去除或限制在不構(gòu)成毒性問題的量?jī)?nèi)；
對(duì)部件和制造材料的來料、制程、成品的驗(yàn)收 (21 CFR 820.80)；
對(duì)包括抱怨在內(nèi)的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以進(jìn)行質(zhì)量問題監(jiān)測(cè) (21 CFR 820.100(a)(1))；
接收、審核、評(píng)估、以及需要時(shí)進(jìn)行調(diào)查抱怨 (21 CFR 820.198).
對(duì)于本章節(jié)中所包含的器械材料，F(xiàn)DA將定期審查來自外部利益相關(guān)方提交的建議，評(píng)估是否需要對(duì)這一政策做出修改。當(dāng)前在附錄G中列出的材料包括：
合成聚合物（共24種）：
- ABS塑料；
- 醋酸纖維素
- 固化環(huán)氧粘合劑（用于將醫(yī)療器械組件相互粘合）；
- 含氟聚合物，包括聚四氟乙烯 (PTFE)、膨體聚四氟乙烯 (ePTFE)、聚偏二氟乙烯 (PVDF) 和全氟乙烯-丙烯塑料 (FEP)。
- 丁腈橡膠（NBR）；
- 聚對(duì)二甲苯
- 聚酰胺 (PA)，如尼龍和 Velcro®；
- 聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯 (PBT)；
- 聚碳酸酯（PC）
- 聚氯丁二烯，如氯丁橡膠；
- 聚醚醚酮（PEEK）
- 聚醚酮酮（PEKK）
- 聚醚嵌段酰胺（PEBA），如 PEBAX®；
- 聚醚酰亞胺（PEI）；
- 聚乙烯，包括低密度聚乙烯（LDPE）和高密度聚乙烯（HDPE）；
- 聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET），如 Velcro®；
- 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）；
- 聚甲醛（POM）；
- 聚苯砜（PPSU）；
- 聚丙烯（PP）
- 聚苯乙烯（PS），包括高抗沖聚苯乙烯（HIPS）；
- 聚氨酯（PUR），如Lycra®；
- 聚乙烯醇（PVA）；或
- 硅膠
天然織物（共3種）：
- 棉織物；
- 人造絲織物；或
- 絲織物
參考資料：
Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (fda.gov)
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
