導(dǎo)語：生物學(xué)評價是我們醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)過程中至關(guān)重要的階段，也是重要的里程碑事件。本文為學(xué)習(xí)實(shí)踐，基于生物學(xué)評價的實(shí)踐過程、相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的要求、醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南、醫(yī)療器械原材料變化生物學(xué)評價、無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評生物學(xué)關(guān)注點(diǎn)、醫(yī)療器械生物學(xué)評價路徑選擇、醫(yī)療器械生物學(xué)評價的技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)、醫(yī)療器械生物相容性評價、醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)流程及質(zhì)量體系核查要求等內(nèi)容總結(jié)和思考，形成本文無源醫(yī)療器械的生物學(xué)評價操作SOP。
一、生物學(xué)評價的整體邏輯與要求
首先，對于不與組織直接或間接接觸的器械，需明確聲明，無需提供生物相容性信息。對于與人體直接或間接接觸的器械，評價時需考慮制造材料的選擇、生物相容性、毒理學(xué)、包裝材料的風(fēng)險、物理特性等多個方面。
在評價過程中，應(yīng)注意醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時間和條件，并提供完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。境內(nèi)和境外申請人需分別提供生物學(xué)試驗(yàn)報告和相關(guān)證明（境內(nèi)CMA、境外GLP）。應(yīng)在醫(yī)療器械的全生命周期內(nèi)評估其生物安全性，并對可重復(fù)使用的產(chǎn)品的最大驗(yàn)證處理周期數(shù)進(jìn)行評估。
當(dāng)器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)、預(yù)期用途或初級包裝發(fā)生變更時，應(yīng)評估其生物相容性是否發(fā)生變化，并決定是否需要進(jìn)行額外試驗(yàn)。在評價器械改良情況時，如未變更與組織直接或間接接觸的組件，無需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。但如變更可能影響其他與組織直接或間接接觸的部件，應(yīng)進(jìn)行生物相容性評價。
最后，在生物學(xué)評價過程中，需綜合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)信息，以整合所有相關(guān)信息進(jìn)行安全性評估。這些要求和流程有助于確保醫(yī)療器械的生物安全性，為患者和臨床醫(yī)生提供更加可靠的治療方案。
二、生物學(xué)評價與風(fēng)險管理
從質(zhì)量體系的角度考慮，生物學(xué)評價是設(shè)計驗(yàn)證階段的重要活動之一。設(shè)計驗(yàn)證是對風(fēng)險管理活動采取的風(fēng)險控制措施的驗(yàn)證活動之一，以確認(rèn)設(shè)計輸出是否滿足設(shè)計輸入的要求。同時GB/T 16886.1應(yīng)在風(fēng)險管理過程中對醫(yī)療器械（或該醫(yī)療器械的材料組成）進(jìn)行生物學(xué)評價。
醫(yī)療器械生物學(xué)評價的風(fēng)險管理過程，包括潛在風(fēng)險的識別、風(fēng)險評定和生物學(xué)評價。
（1）潛在風(fēng)險的識別
在潛在風(fēng)險的識別階段，需要對醫(yī)療器械的材料組成、制造工藝、臨床使用、接觸頻次和時間進(jìn)行評估，以確定生物相容性方面的潛在風(fēng)險。這些風(fēng)險包括化學(xué)毒性、物理特性引發(fā)的生物學(xué)反應(yīng)、制造和工藝方面的變化等。申請人還需評估現(xiàn)有知識缺口，并制定計劃通過生物相容性試驗(yàn)或其他評價方式來填補(bǔ)這些知識缺口。具體而言：
潛在生物相容性風(fēng)險評價涉及多個方面，包括化學(xué)毒性、物理特性（如表面性能、周圍組織受力、幾何構(gòu)造和顆粒物等）、制造和工藝參數(shù)的改變等。如變更樹脂供應(yīng)商等行為可能影響生物相容性。
評價潛在生物相容性風(fēng)險時，需參考多種信息來源，如制造商經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)、材料供應(yīng)商提供的信息等。在特定情況下，上市后監(jiān)管信息和臨床經(jīng)驗(yàn)也可用于風(fēng)險評估。
比較供試器械與研究器械至關(guān)重要。供試器械與研究器械越相似（包括預(yù)期用途），風(fēng)險信息越適用。
在特定情況下，可能計劃使用已知存在毒性但可用于最終用途的材料。此時，風(fēng)險評估需考慮預(yù)期使用人群和潛在優(yōu)勢等。
化學(xué)分析可用于提供大量信息，如證明生物相容性試驗(yàn)與接受審評的器械間相關(guān)性、評價毒理學(xué)風(fēng)險等。但化學(xué)分析不足以識別所有風(fēng)險，需結(jié)合其他方法。
風(fēng)險評估應(yīng)考慮新增材料、基礎(chǔ)材料及其化學(xué)相互作用。此外，還需關(guān)注器械組件間的生物相容性相互作用，以免影響評價結(jié)果。
（2）風(fēng)險評定階段
在風(fēng)險評定階段，需要評價器械最終產(chǎn)品的材料、制造方法（包括滅菌工藝）以及過程中使用的制造輔助工具的任何殘留物。評定過程應(yīng)考慮器械的臨床使用情況，如解剖定位、接觸時間和預(yù)期使用人群。
對醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。器械材料不應(yīng)直接（例如通過表面結(jié)合化學(xué)物質(zhì)或物理特性）或通過釋放其材料成分：（1）產(chǎn)生不良局部或全身反應(yīng)；（2）存在致癌性；或（3）產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性，除非，經(jīng)確定，使用該材料的優(yōu)勢大于不良生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險。因此，要求利用全身分析的信息對任何預(yù)期用于人體的新器械進(jìn)行評價，以確保最終成品器械所提供的收益超過在預(yù)期持續(xù)時間內(nèi)使用器械材料和在暴露組織內(nèi)或組織上使用器械所引起的任何潛在風(fēng)險。
（3）生物學(xué)評價
生物學(xué)評價旨在確定器械材料與人體接觸引起的潛在不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。評價過程中，需要考慮器械材料的化學(xué)表征和性質(zhì)，以及與人體接觸的程度、頻次和時間。生物學(xué)終點(diǎn)包括體外細(xì)胞毒性、急性、亞急性、亞慢性、慢性全身毒性、刺激性、致敏、血液相容性、植入后局部組織反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性等。但并非所有生物相容性終點(diǎn)都需要進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)器械的物理性質(zhì)、預(yù)期用途、目標(biāo)人群和與人體接觸的性質(zhì)進(jìn)行選擇。
在評價器械改良情況時，如未變更與組織直接或間接接觸的組件，無需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。但如變更可能影響其他與組織直接或間接接觸的部件，應(yīng)進(jìn)行生物相容性評價。
總之，需要在整個風(fēng)險管理過程中充分評估醫(yī)療器械的生物相容性，以確保器械在臨床使用中的安全性能。在評價過程中，應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有信息、市場應(yīng)用數(shù)據(jù)以及公開發(fā)表的文獻(xiàn)，以支持器械生物相容性的論證。同時，遵循生物學(xué)評價的指導(dǎo)原則，合理選擇生物學(xué)終點(diǎn)，以減少不必要的試驗(yàn)。
三、生物學(xué)評價過程與質(zhì)量體系
1.立項(xiàng)策劃階段
通常在立項(xiàng)和策劃階需要進(jìn)行技術(shù)可行性分析，包括技術(shù)調(diào)研（國內(nèi)外該類技術(shù)發(fā)展水平和趨勢、當(dāng)前同類產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)缺點(diǎn)、可獲得的現(xiàn)有技術(shù)資源、產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)難點(diǎn)、擬開發(fā)產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)）、技術(shù)可行性分析（現(xiàn)有同類產(chǎn)品的臨床情況、擬采用設(shè)計方案、前期研究基礎(chǔ)等等，這個階段技術(shù)調(diào)研可以獲得同類產(chǎn)品的一些技術(shù)信息，如植入部分的材料、關(guān)鍵功能涉及到的原材料信息，此時可以獲得一些原材料信息。
2.設(shè)計輸入階段
（1）安全特征問題清單
應(yīng)對產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行設(shè)別，并借助ISO/TR24971 2020《Medical devices — Guidance on the application of ISO 14971》中與用途有關(guān)的問題進(jìn)行安全特征的識別，適當(dāng)時需要在此基礎(chǔ)上采用頭腦風(fēng)暴法對預(yù)期用途和安全有關(guān)的特征進(jìn)行追加識別?？筛鶕?jù)YY/T 0316-2016附錄C識別醫(yī)療器械與安全有關(guān)特征的問題，應(yīng)至少包括特征問題內(nèi)容、特征判定、可能的危險（源），并應(yīng)對危險（源）進(jìn)行標(biāo)識，應(yīng)與危險（源）分析建立追溯關(guān)系。
（2）危險（源）分析
依據(jù)在正常和故障情況下的預(yù)期用途、合理可預(yù)見的誤用和與安全有關(guān)的特性，識別已知的和可預(yù)見的與產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險?？梢越柚鶬SO14971-2019《Medical devices — Application of risk management to medical devices》附錄C基本風(fēng)險概念，應(yīng)考慮可能造成危險情況的合理可預(yù)見的事件序列或組合，并對引發(fā)危險情況進(jìn)行識別和形成危險（源）分析報告。
（3）同類產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)等信息
根據(jù)預(yù)期用途規(guī)定的功能、性能、可用性和安全性要求，輸入適用的法規(guī)要求和標(biāo)準(zhǔn)、適用的風(fēng)險管理的輸出、適用的以前類似設(shè)計提供的信息。特別是對于有同類產(chǎn)品或前一代產(chǎn)品的需要進(jìn)行技術(shù)指標(biāo)及風(fēng)險的收集和分析。這一過程可以獲得詳細(xì)的同類產(chǎn)品的原材料信息等作為后期設(shè)計輸出的參考。
基于以上分析，對于涉及到的生物學(xué)危害、化學(xué)危害、物理特性引起的危害源等進(jìn)行識別，這些識別出的危險（源）均需要在后期通過生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品設(shè)計或生物學(xué)評價的方式加以驗(yàn)證。
3.設(shè)計輸出階段
基于前期介紹的醫(yī)療器械原材料選擇的決策因素，選擇原材料時應(yīng)考慮以下因素：
（1）化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)：關(guān)注材料的化學(xué)性質(zhì)，如降解性及潛在風(fēng)險；關(guān)注材料本身及成分帶來的潛在風(fēng)險，包括在儲存、運(yùn)輸和使用條件下的風(fēng)險，以及進(jìn)入人體后的風(fēng)險；考慮材料的物理特性，如多孔性、溶解性、硬度和表面粗糙度等；關(guān)注材料的生物學(xué)性質(zhì)，特別是材料在預(yù)期使用場景下與組織細(xì)胞體液的相容性及接觸后產(chǎn)生的生物學(xué)風(fēng)險。
（2）滅菌和微生物污染
醫(yī)療器械的滅菌和微生物污染控制至關(guān)重要。設(shè)計時應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：
方便使用者進(jìn)行安全清潔、消毒、滅菌和/或重復(fù)滅菌（必要時）；
滿足微生物限度要求的醫(yī)療器械，設(shè)計、生產(chǎn)和包裝要確保出廠后符合要求；
無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，設(shè)計、生產(chǎn)和包裝需按適當(dāng)程序進(jìn)行，確保出廠時無菌，且易于識別包裝完整性；
無菌醫(yī)療器械的加工、生產(chǎn)、包裝和滅菌應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，貨架有效期按經(jīng)驗(yàn)證方法確定；
預(yù)期無菌使用的醫(yī)療器械，生產(chǎn)和包裝應(yīng)在適當(dāng)且受控的條件和設(shè)施下進(jìn)行；
以非無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，包裝應(yīng)盡量減少微生物污染風(fēng)險，并適用于注冊人/備案人規(guī)定的滅菌方法；
明確標(biāo)識醫(yī)療器械的交付狀態(tài)，是無菌還是非無菌狀態(tài)。
（3）環(huán)境和使用條件
醫(yī)療器械設(shè)計和材料選擇時，需考慮以下幾個方面：
環(huán)境特性和防護(hù)：考慮產(chǎn)品或材料是否與其他器械連接使用，以及被連接器械可能帶來的破壞影響。
預(yù)期使用場景下的影響：考慮與其他材料、液體或氣體接觸的風(fēng)險。例如，呼吸管路在臨床使用過程中可能產(chǎn)生的氣體接觸風(fēng)險。
液體接觸環(huán)節(jié)：包括人體體液、臨床實(shí)際使用的藥液、儲存液等。這些液體具有不同的電解質(zhì)離子強(qiáng)度或其他特征，可能對材料產(chǎn)生影響。在選擇材料時，要考慮這些影響因素，以及材料或產(chǎn)品可能產(chǎn)生的風(fēng)險。
（4）機(jī)械風(fēng)險和其他專用要求
在生產(chǎn)加工使用過程中，機(jī)械風(fēng)險如擠出、注塑、切割、拋光等，以及生產(chǎn)制造過程中的引入風(fēng)險。另一個風(fēng)險是專用要求，針對特殊情況，如動物源性醫(yī)療器械、藥械組合類醫(yī)療器械以及其他與有源器械連接使用的高分子醫(yī)療器械，需有專用要求。
（5）通用型或?qū)Ｓ眯偷臉?biāo)準(zhǔn)或指南等工具
原材料應(yīng)符合的相關(guān)專有標(biāo)準(zhǔn)，如YY0341.1 附錄B涉及哪些材料和標(biāo)準(zhǔn)呢？這些涉及到的材料符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)后可豁免生物學(xué)試驗(yàn)。為方便大家搜索下載，已整理成excel版本，微信公眾號內(nèi)可回復(fù) 豁免 獲得。
此外，我們也可以選擇已上市同等產(chǎn)品（通常為自己家的已上市產(chǎn)品，別家的通常也很難拿到等同性證據(jù)）的數(shù)據(jù)，但我們需要考慮一些影響生物相容性風(fēng)險的因素，具體可參考器審中心的答復(fù)。
在選擇材料時，可參考同類產(chǎn)品上市后的不良事件分析和文獻(xiàn)分析等數(shù)據(jù)。此外，還需考慮原材料供應(yīng)商的影響，選擇質(zhì)量穩(wěn)定可靠的產(chǎn)品。確定合適的原材料供應(yīng)商或品牌對于確保產(chǎn)品質(zhì)量和可靠性至關(guān)重要。
總之，在選擇醫(yī)療器械原材料時，要充分考慮相關(guān)指南要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。同時，關(guān)注供應(yīng)商的質(zhì)量控制，降低潛在風(fēng)險。通過參考通用型和專用型指南，結(jié)合不良事件分析和文獻(xiàn)分析，為產(chǎn)品設(shè)計提供可靠支持。
（4）設(shè)計基本定型
通常設(shè)計定型研究階段需要進(jìn)行：原樣研究、早期性能及指標(biāo)研究、可行性動物試驗(yàn)研究、早期生物學(xué)評價研究、早期可行性臨床研究、設(shè)計定型驗(yàn)證、工藝研究、以及可用性的形成性評價等方面，最終確定產(chǎn)品的基本性能和基本設(shè)計以及工藝設(shè)計。因此建議進(jìn)行設(shè)計定型的驗(yàn)證，避免后續(xù)設(shè)計變更對于生物學(xué)評價產(chǎn)生較大影響。
設(shè)計定型驗(yàn)證用以支持設(shè)計定型，設(shè)計定型驗(yàn)證評價包括：產(chǎn)品性能設(shè)計定型、產(chǎn)品工藝設(shè)計定型。必要時，產(chǎn)品性能設(shè)計定型應(yīng)進(jìn)行早期可行性臨床研究以確認(rèn)產(chǎn)品性能設(shè)計定型；適用時，產(chǎn)品工藝設(shè)計定型應(yīng)進(jìn)行設(shè)計定型樣品的生產(chǎn)，并按照技術(shù)要求的項(xiàng)目進(jìn)行全性能檢測。
4.設(shè)計驗(yàn)證
圖2 生物學(xué)評價流程圖
根據(jù)GB/T 16886.1 的要求選擇路徑，具體可參考醫(yī)療器械生物學(xué)評價路徑選擇，簡言之，路徑分為：
路徑1為通過與國內(nèi)市售器械毒理學(xué)等同性的方式進(jìn)行評價
路徑2為通過可瀝濾物化學(xué)表征及毒理學(xué)分析的方式進(jìn)行評價
路徑3為通過生物學(xué)試驗(yàn)的方式進(jìn)行評價
然后根據(jù)圖2的路徑逐一進(jìn)行下去，選擇對應(yīng)的路徑，若進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，建議形成生物學(xué)試驗(yàn)計劃，至少包括：生物學(xué)終點(diǎn)測試項(xiàng)目、各項(xiàng)目的明確途徑、試驗(yàn)方法、樣本量需求數(shù)量、試驗(yàn)周期、獲得報告時間等。
生物學(xué)終點(diǎn)測試項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)“注冊路徑”，按照ISO 10993-1：2018或GB/T 16886.1-2022的要求結(jié)合醫(yī)療器械分類及接觸類型選擇，具體步驟如下：
（1）識別產(chǎn)品與人體的接觸類型
首先需明確器械在臨床使用過程中與人體接觸的部位，即預(yù)期的解剖位置。這有助于評估器械對特定部位的組織和生理影響，從而為后續(xù)的生物學(xué)評價提供依據(jù)。
其次，需要明確器械與人體接觸的時間和頻次。這將有助于評估器械在長期使用過程中可能產(chǎn)生的生物學(xué)變化，以及確定在臨床試驗(yàn)中需要關(guān)注的時間點(diǎn)和監(jiān)測指標(biāo)。
最后，預(yù)期使用人群也是重要的考慮因素。不同年齡段、性別、健康狀況的人群對醫(yī)療器械的反應(yīng)可能存在差異，因此，明確預(yù)期使用人群有助于為臨床試驗(yàn)設(shè)計和生物學(xué)評價提供針對性的指導(dǎo)。
（2）化學(xué)評價和物理評價
醫(yī)療器械的生物學(xué)風(fēng)險評估需關(guān)注化學(xué)毒性和可能引發(fā)不良組織反應(yīng)的物理特性。在評估過程中，應(yīng)充分了解器械與人體接觸情況，包括化學(xué)實(shí)體、表面和幾何特性。評估所需的物理和化學(xué)表征程度取決于對材料配方的了解、非臨床和臨床安全性數(shù)據(jù)以及接觸性質(zhì)和時間。針對植入醫(yī)療器械或與血液接觸的醫(yī)療器械可能需要一些物理表征信息，應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.19進(jìn)行材料物理表征。
針對不同情況，可能需要提供額外的化學(xué)信息，如新材料的毒理學(xué)數(shù)據(jù)、化學(xué)物質(zhì)修改配方的產(chǎn)品毒理學(xué)數(shù)據(jù)、已知毒性化學(xué)物質(zhì)的器械、隨時間變化的材料制成的器械、生物相容性研究非預(yù)期結(jié)果的器械以及提供“長期安全應(yīng)用史”證據(jù)不足以解釋最終產(chǎn)品生物相容性的器械。
如醫(yī)療器械生物學(xué)評價的技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)一文介紹如出現(xiàn)以下六種情況需要深入開展化學(xué)表征研究：
缺乏長期臨床使用史的材料：提供更多化學(xué)信息研究數(shù)據(jù)。
成熟材料出現(xiàn)非預(yù)期結(jié)果：如碳金屬制備植入器械在細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)陽性結(jié)果，需進(jìn)行化學(xué)表征，找出原因。
器械材料在人體內(nèi)發(fā)生變化：如骨水泥等，需考慮聚合和降解過程，提供相關(guān)研究資料。
已知毒性材料醫(yī)療器械：預(yù)期設(shè)計需使用已知有毒性材料，需進(jìn)行深入表征研究。
新材料制備的醫(yī)療器械：在生產(chǎn)過程中使用新物質(zhì)，需開展化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)評價。
物理特性：如多孔材料、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)等，對生物相容性產(chǎn)生影響，尤其是局部植入反應(yīng)、血栓形成和免疫刺激等。
化學(xué)信息應(yīng)包括化學(xué)品識別、成分、配方、分子量、結(jié)構(gòu)信息、制造和純度信息以及在中國銷售的其他器械的等同性。接觸信息需評估患者與器械的接觸情況，包括暴露評價、毒理學(xué)關(guān)注水平和接觸量數(shù)據(jù)。一般化學(xué)信息應(yīng)包括以下內(nèi)容：
識別化學(xué)品：通過通用名、化學(xué)名稱、CAS號和商標(biāo)名來確定化學(xué)品的身份。
獲取化學(xué)品信息：收集已知化學(xué)品的成分、配方、分子量、結(jié)構(gòu)信息以及制造和純度信息，包括制造工藝的詳細(xì)描述、化學(xué)品標(biāo)準(zhǔn)、多批化學(xué)品的分析以及主要雜質(zhì)的鑒別。
確定化學(xué)品在配方中的量：以器械成分占器械總量的重量百分?jǐn)?shù)形式表示每種化學(xué)品在配方中的具體量。
評估等同性：通過器械名稱、制造商和注冊證號來識別任何在中國銷售的其他器械的等同性，包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學(xué)物以及使用的成分和數(shù)量的比較性信息。
接觸評價：針對患者直接或間接接觸的每種化學(xué)物質(zhì)（包括任何相關(guān)雜質(zhì)）的暴露評價。
毒理學(xué)評價：利用文獻(xiàn)中的毒性信息和申請人根據(jù)所有已知的毒性反應(yīng)生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數(shù)據(jù)，對每個化學(xué)實(shí)體進(jìn)行安全性評價。
接觸量數(shù)據(jù)：提供患者在30天內(nèi)（或在臨床使用和安全界限范圍內(nèi)可能發(fā)生的最差情況下）可能接觸的化學(xué)物質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
歸屬評價和藥代動力學(xué)分析：如果數(shù)據(jù)指示患者將與化學(xué)物質(zhì)（例如，通過洗脫）接觸，可能必須在臨床相關(guān)動物模型中對器械上的化學(xué)物質(zhì)的歸屬進(jìn)行評價，以評價排泄時間，并進(jìn)行藥代動力學(xué)分析（例如，吸收、分布、代謝和排泄（ADME））。
（3）現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價
為減少醫(yī)療器械生物學(xué)評價中不必要的試驗(yàn)，包括動物研究。采用現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息評價，以幫助我們在評估醫(yī)療器械的生物相容性時充分利用現(xiàn)有信息?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息主要內(nèi)容包括：
參考已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械：考慮已注冊器械的材料經(jīng)驗(yàn)、前代器械、經(jīng)批準(zhǔn)第三類器械和等同器械。申請人需在風(fēng)險評定中明確如何利用這些信息來識別潛在風(fēng)險和/或消減所識別出的風(fēng)險。
考慮醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)特定醫(yī)療器械類型或材料的標(biāo)準(zhǔn)，評估風(fēng)險評定。理想情況下，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有足夠特異性，以提供與材料風(fēng)險相關(guān)的有用信息。
查閱文獻(xiàn)和其他公開信息：申請人應(yīng)審核所有有毒性方面的文獻(xiàn)和其他公共信息，以評估醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險?？衫枚纠韺W(xué)關(guān)注閾值（TTC）來評價部分生物相容性終點(diǎn)。
考慮臨床經(jīng)驗(yàn)：在總體受益-風(fēng)險預(yù)測條件下考慮臨床經(jīng)驗(yàn)，以評估器械數(shù)據(jù)的可用性，從而確定需要進(jìn)行哪些試驗(yàn)。
利用動物研究經(jīng)驗(yàn)：動物研究數(shù)據(jù)可用于替代一些生物相容性試驗(yàn)。如果研究旨在包括對生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評價，可使用相關(guān)動物模型中所進(jìn)行的試驗(yàn)。
（4）生物學(xué)終點(diǎn)
關(guān)于生物學(xué)終點(diǎn)選擇，詳細(xì)參考作者撰寫的醫(yī)療器械生物相容性評價，為了閱讀體驗(yàn)，作者在此簡單摘取之前撰寫的內(nèi)容，方便大家閱讀。
A.生物學(xué)終點(diǎn)選擇
大家參照最新的GB/T 16886.1-2022（2023年5月1日生效）附錄A 生物學(xué)風(fēng)險評定涉及的終點(diǎn)，根據(jù)醫(yī)療器械分類（人體接觸類型及接觸時間）選擇對應(yīng)的生物學(xué)評價終點(diǎn)（即生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目），如下表所示。
值得一提的是，關(guān)于慢性毒性，其周期是生物學(xué)試驗(yàn)中周期比較長的試驗(yàn)項(xiàng)目，同時也容易存在一定的失敗性，可采用化學(xué)表征+毒理學(xué)評價的方式代替，這一點(diǎn)在器審中心發(fā)表的論文（醫(yī)療器械生物相容性評價：現(xiàn)狀、進(jìn)展和趨勢，中國醫(yī)療器械信息，2021,27,11）中有提及，感興趣的可自行下載查看。此外，對于生殖和發(fā)育毒性以及降解是需要根據(jù)材料的特性進(jìn)行，而不是都不需要做。比如對于新材料或材料有已知的生殖或發(fā)育毒性，或者器械用于孕婦，則需要進(jìn)行生殖與發(fā)育毒性測試；若材料存在降解可能的，就要提供降解信息。
同時，對于不同類型或與組織持續(xù)接觸時間不同的器械部件，需要分別浸提和測試。這一點(diǎn)非常常見也非常重要，比如某一產(chǎn)品存在輸送和植入部分，則輸送和植入部分需要分別進(jìn)行測試，也就是需要根據(jù)GB/T 16886.1附錄A的表進(jìn)行生物學(xué)評價終點(diǎn)分別選擇和測試。對于長期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫(yī)療器械，建議采用72h浸提時間，同時對于植入部分，浸提溫度建議選擇50±2攝氏度。同時，我們最關(guān)心的浸提濃度，通常我們會被告知為0.2g/mL（來自GB/T 16886.12表1，可能因?yàn)槲覀兊钠餍禐椴灰?guī)則形狀），但關(guān)于浸提是使用表面積還是重量，建議優(yōu)先選擇表面積（至少FDA也是認(rèn)可的，如果申報FDA建議選擇表面積），具體的可參考ISO 10993-12。此外，我們也看下器審中心關(guān)于濃度的答復(fù)。
對于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的評價指標(biāo)，試驗(yàn)報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學(xué)差異的項(xiàng)目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html
浸提溶劑的選擇也是生物學(xué)試驗(yàn)中至關(guān)重要的，對于浸提溶劑CMDE有相應(yīng)的答復(fù)，值得注意的是這是2018年的答復(fù)。GB/T 16886.3已更新至2019版，如果沒有記錯的話也是需要雙浸提的。
對于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗(yàn)體系中細(xì)胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應(yīng)當(dāng)考慮作為細(xì)胞毒性試驗(yàn)首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)等項(xiàng)目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗(yàn)，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時，應(yīng)使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應(yīng)與試驗(yàn)系統(tǒng)相容。
2018年器審中心共性問題回答生物學(xué)試驗(yàn)浸提介質(zhì)種類有何注意事項(xiàng)？
此外，我們在設(shè)計開發(fā)過程中常見的問題，比如是否可以采用原材料或替代性樣品進(jìn)行生物學(xué)評價，這個我們可以看看器審中心的答復(fù)。值得一提的是因?yàn)橹踩霕悠烦３２捎锰娲鷺悠愤M(jìn)行，尺寸要求在標(biāo)準(zhǔn)中有明確的規(guī)定（具體參照GB/T 16886.6），因此也常常成為發(fā)補(bǔ)的重點(diǎn)。因此，我們在生產(chǎn)植入樣品時，建議擬定一個制備方案，并在其中從植入試驗(yàn)劑量、樣品表面特性等方面綜合分析植入試驗(yàn)?zāi)芊翊矸N產(chǎn)品的局部植入反應(yīng)風(fēng)險。
生物學(xué)評價應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、 降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗(yàn)原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。另外，當(dāng)一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗(yàn)樣品時應(yīng) 考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20181009091744313.html
B.生物學(xué)試驗(yàn)樣品
原則上生物學(xué)試驗(yàn)樣品應(yīng)采用終產(chǎn)品。適用時，應(yīng)輸出生物學(xué)試驗(yàn)樣品生產(chǎn)方案。適用時，應(yīng)明確采用半成品的原因和依據(jù)。適用時，應(yīng)輸出典型型號規(guī)格和樣品制備說明。同時這一半成品應(yīng)具有等同性，可參考路徑一的方式撰寫等同性說明，這一說明應(yīng)針對產(chǎn)品材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、內(nèi)包裝材料(如適用，主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品）逐一對比差異性，最好做到所有項(xiàng)目的一致性。
C.生物學(xué)評價報告
一份完整的生物學(xué)評價報告應(yīng)包含哪些部分呢。這一點(diǎn)我們可以從醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明中找到答案（完整版本可公眾號內(nèi)回復(fù) 注冊申報 獲?。?/span>
（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。
（2）描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價。
（3）生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。
（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。
（5）選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。
NMPA 醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明
這一部分更加詳細(xì)每一條技術(shù)審評關(guān)注的要點(diǎn)已在淺談醫(yī)療器械生物學(xué)評價的技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，這里就不過多贅述。
四、生物學(xué)評價與原材料變化
這一部分內(nèi)容在淺談醫(yī)療器械如何進(jìn)行原材料變更及評價進(jìn)行了詳細(xì)描述，這里不過多贅述，簡言之：參考指南性文件《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》（回復(fù) 材料變化即可獲得）進(jìn)行原材料變更的評價。
圖3無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料改變評價流程
原材料變化可能涉及材料組成、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等方面。針對這些變化，我們要充分評估可能帶來的風(fēng)險，并在必要時采取措施降低風(fēng)險至可接受水平，同時符合相關(guān)法規(guī)要求。前一篇章中進(jìn)行了詳細(xì)的舉例，包括材料類型改變、材料組分或配比改變、制備工藝改變等。
五、生物學(xué)評價與上市后監(jiān)管
產(chǎn)品上市后，需要進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理。適用時，更新產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理計劃，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理計劃實(shí)施風(fēng)險管理，包括：變更的風(fēng)險管理；異常數(shù)據(jù)的風(fēng)險管理；收集和分析產(chǎn)品風(fēng)險相關(guān)信息及完成年度風(fēng)險管理評審，輸出年度風(fēng)險管理評審報告和定期風(fēng)險評價報告。根據(jù)《醫(yī)療器械定期風(fēng)險評價報告撰寫規(guī)范》中關(guān)于產(chǎn)品風(fēng)險分析，從設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)管理、流通與儲存、操作使用、維修保養(yǎng)、售后服務(wù)等方面分析綜合產(chǎn)品風(fēng)險情況，特別是生產(chǎn)制造過程中是否涉及供應(yīng)商變化等。
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