2023年10月20日，CDE老師對(duì)ICH M7進(jìn)行了線(xiàn)上專(zhuān)題培訓(xùn)講解，本文針對(duì)培訓(xùn)中的問(wèn)答進(jìn)行了精選，以饗讀者。
問(wèn)題2 、晚期腫瘤適應(yīng)癥產(chǎn)品是否需要對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行控制 ?
討論:
ICHI M7不適用的情形，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為不需要控制、不監(jiān)管。應(yīng)區(qū)分不適用的具體原因。
( 1〉 機(jī)理原因:非致突變途徑致癌物質(zhì) (Ames實(shí)驗(yàn)與致癌性無(wú)關(guān))、生物制品 ( 對(duì) A m e s 實(shí) 驗(yàn) 等 有 干擾 ) ， 宜 根 據(jù) 毒 理 學(xué) 數(shù) 據(jù) ， 合 理 討 論確 定 控 制 限 度 。
問(wèn)答文件: 在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中呈陰性的致癌物不通過(guò)DNA反應(yīng)性杌制致癌。( 如乙酰胺和羥膠 )，因此不適用ICHM 7指導(dǎo)原則。
( 2 ) 患 者 原 因 : 晚期腫瘤患者， 急需治療手段/急需獲益 ， 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn) / 獲益 ， 適當(dāng)放寬要 求。
( 3 )監(jiān)管原因:己上市藥品、已上市鋪料、矯味劑、著色劑和香料 、包材浸出 物等，為避免對(duì)行業(yè)早成過(guò)大沖擊，暫末納入指導(dǎo)原則。
己上市產(chǎn)品注意事項(xiàng)：
M7設(shè)計(jì)初衷是不適用于回顧性分析。但是一些上市后變更需重新評(píng)佔(zhàn)致突變雜質(zhì) 相關(guān)的安全性：
• 原料藥CMC部分的上市后交更(工藝條件改變)
• 制 劑 C M C 部分的上市后變更 (新 降 解 雜 質(zhì) )
• 己上市藥品的臨床用途變更 (劑量增加、服藥時(shí)間延長(zhǎng)、增加適應(yīng)癥 )
已上市藥品總的原則是:
評(píng)估變更的部分；
采用與已上市原料藥相同的合成路線(xiàn)無(wú)需評(píng)估；
關(guān)注序列、發(fā)現(xiàn)1類(lèi)、2類(lèi)雜質(zhì)必須立即評(píng)估(包括原有雜質(zhì)知曉危害性后) ；
除非雜質(zhì)有“關(guān)注隊(duì)列” (第了節(jié)，中的結(jié)構(gòu)，否則僅憑雜質(zhì)存在警示結(jié)構(gòu)不足以 啟動(dòng)后續(xù)措施；
• 有確切的危害性數(shù)據(jù) (研究符合指導(dǎo)原則要求 、 有 數(shù) 據(jù) / 報(bào) 告 ) 。
問(wèn)題3:本品尚處于臨床試驗(yàn)階段，是否可不對(duì)* * 致突變雜質(zhì)進(jìn)一步研究?
原則:臨床試驗(yàn)階段對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)有要求，但同時(shí)認(rèn)可本階段信息有限 (雜質(zhì)研究可能不充分 )
問(wèn)題4:使用含一定致突變雜質(zhì) (如加標(biāo))的原料藥，進(jìn)行致突變?cè)囼?yàn)，結(jié)果是陰性，是否可證明該雜質(zhì)限度的合理性?
原則:
不能證明致突變雜質(zhì)限度合理。M7針對(duì)的均是己鑒定雜質(zhì)。
• FDA指導(dǎo)原則對(duì)此問(wèn)題有明確解釋:
It should be noted, however, that allowing genotoxicity assessment of the impurity as it is present with the drug substance, rather than in isolation, renders the genotoxicity assessments much less sensitive. For example, the potent mutagens that are typically used as positive controls in the bacterial mutation assay, such as 9-aminoanthracene and methyl methanesulfonate, when present with a noncytotoxic drug substance at the minimal level for qualification, would not be detected by these genotoxicity assays because the maximum concentration ofthe impurity at the limit concentration of the drug substance would not be sufficient to produce a genotoxic response in the assays.
但是上述結(jié)論也不是絕對(duì)的，如雜質(zhì)含量較高，也可提供部分證據(jù)。
問(wèn)題5:軟件預(yù)測(cè)結(jié)果為超出范圍(out of domain)如何處理? • 注意:out of domain 不等于5類(lèi) (無(wú)風(fēng)險(xiǎn)）。
問(wèn)答文件:從兩個(gè)(Q) SAR模型之一獲取了超出應(yīng)用范圍或非覆蓋范圍的 結(jié)果時(shí)，還需要進(jìn)行額外的評(píng)估才能將該化合物歸為第5類(lèi)雜質(zhì)。
專(zhuān)家評(píng)價(jià)包括:
與具有細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)數(shù)據(jù)、且結(jié)構(gòu)相似的類(lèi)似物進(jìn)行比較（交叉參照法）
由專(zhuān)家對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)以確定該化合物是否具有DNA反應(yīng)性
采用相同方法 (如基于專(zhuān)家規(guī)則或統(tǒng)計(jì)規(guī)則 ) 的其他經(jīng)驗(yàn)證的 ( Q ) S A R 模型輸出結(jié)果，該結(jié)果應(yīng)在其應(yīng)用范圍內(nèi)。
問(wèn)題6 : A me s 試 驗(yàn)陽(yáng) 性 ， 如何設(shè)定雜質(zhì)限度 ?
問(wèn)答文件:如果一個(gè)適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果可以用 于補(bǔ)充證據(jù)權(quán)重法的己有數(shù)據(jù)，來(lái)支持一個(gè)更高的限度，
但此類(lèi)情況時(shí)應(yīng)遵 循具體問(wèn)題具體分析的原則 。 然而 ，僅體內(nèi)基因突變 試 驗(yàn) 目 前 還 不 能 直 接 評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn) ，因?yàn)槠浣K點(diǎn)是致突變而不是致癌性(即它們被用于危害識(shí)別)。
問(wèn)題7:間歇給藥應(yīng)如何計(jì)算?
每日可接受攝入量應(yīng)根據(jù)給藥總天數(shù)計(jì)算，而不是服藥開(kāi)始至停藥的總時(shí)間 跨 度 。 例 如 ， 2 年 期 問(wèn) 每 周 服 用 一 次 的 藥 物 (即 給 藥 1 0 4 天 ) ， 其可接受攝入量為每日20ug。
問(wèn)題8:是否可以對(duì)可接受攝入量(A1)或每日允許暴露量(PDE) 采 用 短 于終 生 ( L T L ) 的可接受攝入量 ?
現(xiàn) M 7 對(duì)采用T T C 擬定限度的化合物可根據(jù)給藥時(shí)長(zhǎng)(LTL ) 適當(dāng)放寬。
問(wèn)答文件 :
LTL方法 可 以 應(yīng) 用 于基 于T T C 或特定化合物 / 類(lèi) 別 A I 設(shè) 置 暴 露 限 度 的化合物。然而，此方法并不適用于PDE，原因是尚末有充分證據(jù) 表明，對(duì) 于國(guó)值相關(guān)的毒理學(xué)反應(yīng)，采用給藥時(shí)長(zhǎng)線(xiàn)性外推的方法 是合適的。對(duì)于短期暴露 (30天或更短)，更高的暴露水平也可能 被接受，但應(yīng) 當(dāng)具體問(wèn)題具體分析。
問(wèn)題9:什么時(shí)候適合采用方法4 ?
問(wèn)答文件:證明在最終原料藥中存的風(fēng)險(xiǎn)忽略不計(jì)。
(1) 基于科學(xué)原理 (如雜質(zhì)反應(yīng)性或溶解度)進(jìn)行清除計(jì)算和預(yù)測(cè)雜 質(zhì)水平低于TTC或AI的1%。
(2）根據(jù)清除計(jì)算結(jié)果預(yù)測(cè)的雜質(zhì)水平大于等于TI C或AI的1%時(shí) ，提 供實(shí)測(cè)得清除因子 (即摻雜和清除數(shù)據(jù))，表明雜質(zhì)水平低于TTC或AI的 10%
注意:
( 1)基于工藝:考慮與工藝相關(guān)的條件，考慮反應(yīng)性、溶解度、揮發(fā) 性 和 其 他 因 素， 采用保守的數(shù)值與方法 。
( 2 )由監(jiān)管機(jī)構(gòu)按照具體問(wèn)題具體分析的原則做出評(píng)估， 包括要求提 供 額 外 的 支持性數(shù)據(jù) 。
( 3 )最后一步引入的雜質(zhì)，僅提供預(yù)測(cè)性清除計(jì)算結(jié)果不夠。
問(wèn)題10 : 原料藥中的檢測(cè)數(shù)據(jù)在多個(gè)批次中始 終 < T T C 的 3 0 % 或 A I 的30% ，是否就足以支持在控制策略中無(wú)需對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)?
問(wèn)答文件:
否，僅憑批次數(shù)據(jù)證明潛在的致突變東質(zhì)始終< TTC的30%或AI的30% 不足以支持采用方法4控制 策略。
案 例 : 某NDA申報(bào) ， 經(jīng)評(píng)估API中含某致突變雜質(zhì)， 按 TTC 計(jì) 算 限 度 100ppm，建立了分析方法，實(shí)測(cè)工藝驗(yàn)證3批均<30ppm，擬不定入質(zhì)量標(biāo) 審評(píng)建議:對(duì)該致突變雜質(zhì)建立合理的控制策咯。
具體處理方法 ( 1)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 (2)參考ICH Q6A建立定期確認(rèn)性 檢驗(yàn)策略。
審評(píng)案例：
某公司開(kāi)發(fā) 了如 下小分子化合物，申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，制劑開(kāi)發(fā)為常規(guī)膠 囊劑，口服給藥，規(guī)格** mg。擬開(kāi)展劑量爬坡和劑量擴(kuò)展的1期臨床研究，探索其在人體內(nèi)的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征、初步抗腫瘤療效。
臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn):細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠經(jīng)又灌胃給藥骨髓微核試驗(yàn)均為陰性。目前臨床前安全性試驗(yàn)中并未觀(guān)察到雜質(zhì)B，也未針對(duì)雜質(zhì)B進(jìn)行研究 。
溶解度、強(qiáng)制降解試驗(yàn)、溶出研究發(fā)現(xiàn)API酸性 條件下不穩(wěn)定。在0.1N HCI中溶液性質(zhì)改變，溶液變 粘稠。0. 1M鹽酸60°C加熱10min發(fā)生降解，降解雜質(zhì)約13%。制劑溶出研究發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)B為酸性條件下主要降解雜 質(zhì) 。 p H 1. 0 、 p H 2 . 0 降解較顯著 。
經(jīng)溝通，申請(qǐng)人擬修訂臨床試驗(yàn)方案 (餐后給藥)
審評(píng)認(rèn)為:現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示本品在人體胃酸條件下可能降解產(chǎn)生大量雜質(zhì)B，該雜質(zhì)為含有苯膠類(lèi)警示結(jié)構(gòu)的潛在遺傳毒性雜質(zhì)，臨床前安全性試驗(yàn)中并未觀(guān)察到該雜質(zhì)，現(xiàn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)具有一定的安全性隱患。
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