質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，相信這句話對于藥物研發(fā)領(lǐng)域的你們應(yīng)該非常熟悉了。但在分析方法開發(fā)中，誤差也是需要設(shè)計(jì)的。但是，哪些誤差可以設(shè)計(jì)？應(yīng)該怎么設(shè)計(jì)？通過設(shè)計(jì)，誤差可以完全消除嗎？接下來，讓我們一起來揭開誤差設(shè)計(jì)的神秘面紗。
一、誤差的概念
誤差是指觀測值或計(jì)算值與其真實(shí)值之間的差值。其中真實(shí)值客觀存在，但不可知，誤差也不可避免。舉個(gè)例子：
XX項(xiàng)目穩(wěn)定性檢測過程中，0天含量的檢測值為100.0%，而加速3月含量檢測結(jié)果變?yōu)?8.0%。含量結(jié)果下降了2.0%，而有關(guān)物質(zhì)并沒有太大的變化，這種情況可以得出產(chǎn)品質(zhì)量下降的結(jié)論嗎？當(dāng)然不能，因?yàn)檫@種情況并不能說明產(chǎn)品質(zhì)量下降，而是因?yàn)橛姓`差存在。
二、誤差的分類
隨機(jī)誤差：在同一測量條件下，多次重復(fù)測量同一量值，測量誤差的絕對值與正負(fù)符號以不可預(yù)知的方式變化（即上下波動(dòng)的隨機(jī)性）。儀器的響應(yīng)值、樣本屬性、人為讀數(shù)以及樣品制備等產(chǎn)生的誤差都屬于隨機(jī)誤差。如：檢測同一批樣品含量~測量所得結(jié)果可能是99.0%，也可能是100.0%，每一次的測量結(jié)果比真實(shí)值高，還是比真實(shí)值低，這個(gè)誤差并不能預(yù)測，故這種誤差為隨機(jī)誤差。
系統(tǒng)誤差：在同一測量條件下，多次重復(fù)測量同一量值，測量誤差的絕對值與正負(fù)符號保持不變，或在測量條件變化時(shí)以一定規(guī)律變化。量具、流動(dòng)相本底響應(yīng)、對照品含量以及溶液穩(wěn)定性等產(chǎn)生的誤差為系統(tǒng)誤差范疇。如：在某品種含量檢測過程中，主成分溶液在某時(shí)間段內(nèi)不穩(wěn)定降解，就會(huì)使得檢測結(jié)果偏低。這種既定的誤差為系統(tǒng)誤差。
粗大誤差：由于測量者的粗心大意或者環(huán)境條件的突然變化，引起的誤差。例如：移液管使用錯(cuò)誤、稱量錯(cuò)誤以及檢測儀器突然故障、計(jì)算公式錯(cuò)誤等都是粗大誤差。粗大誤差一般不是從方法開發(fā)層面，而是通過實(shí)驗(yàn)室的管理及儀器的維護(hù)來減小誤差。
雖然產(chǎn)生誤差的途徑有很多，但我們在進(jìn)行檢測的時(shí)候必須堅(jiān)持一個(gè)原則：所有誤差的總和不得超過檢測結(jié)果允許的誤差范圍。
三、誤差的設(shè)計(jì)
1、隨機(jī)誤差的設(shè)計(jì)
【置信區(qū)間】
我們建立的分析方法是用于檢測少量樣品（抽檢）的合格情況，并以此來評估總體樣本屬性的。所以我們檢測樣品的數(shù)量和檢測次數(shù)，不能隨心情來定，需經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法置信區(qū)間來評估并制定。
由公式可以看出，希望誤差與樣本量成反相關(guān)，樣本量越大，希望誤差越小。故若我們制定一個(gè)希望誤差，則根據(jù)此公式推算出需要進(jìn)行檢測的樣本量。
例：若HPLC連續(xù)進(jìn)樣的RSD%為5.0%，樣品含量測定的限度要求為95.0%~105.0%，真實(shí)含量為99.0%~101.0%之間，即檢測結(jié)果的誤差要求小于1%，應(yīng)該如何處理？
已知σ=2%，取置信水平為95%，則Z值為1.96。其中希望誤差為1%，故將數(shù)據(jù)代入公式，可計(jì)算得n為16，所以連續(xù)進(jìn)樣16次，取平均值，則95%的概率誤差小于1%。
2、系統(tǒng)誤差的設(shè)計(jì)
① 實(shí)驗(yàn)室的量具需定期校正
② 選擇適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)相和檢測波長，以降低本底吸收風(fēng)險(xiǎn)
③ 對照品的純度應(yīng)盡可能的高，且選擇適宜的標(biāo)定方法
④ 方法開發(fā)期間應(yīng)評估溶液穩(wěn)定性，并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成檢測
3、粗大誤差的設(shè)計(jì)
① 實(shí)驗(yàn)室的儀器需定期維護(hù)、檢定或者驗(yàn)證
② 試驗(yàn)人員應(yīng)具備基本試驗(yàn)素養(yǎng)，并經(jīng)過良好的培訓(xùn)
③ 實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境需進(jìn)行良好的控制
④ 方法開發(fā)期間對試驗(yàn)操作的難易程度進(jìn)行評估，以減小粗大誤差的產(chǎn)生
四、總結(jié)
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是貫穿整個(gè)藥品研發(fā)過程的一個(gè)理念，分析方法是質(zhì)量建立過程中的標(biāo)桿，而誤差的設(shè)計(jì)則是分析方法開發(fā)與建立過程中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一。我們只有在方法開發(fā)或者分析方法使用之前對此分析方法的誤差進(jìn)行充分的評估以及合理的設(shè)計(jì)，才能在后續(xù)藥品質(zhì)量評價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)的建立過程中事半功倍。
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