目的：通過分析PIC/S GMP附錄《無菌藥品的生產》，為我國無菌藥品檢查與國際化接軌提供借鑒。
方法：通過對PIC/S GMP無菌藥品附錄的主要內容以及與我國現(xiàn)行版GMP無菌藥品附錄進行對比分析，結合我國無菌藥品生產檢查中的常見問題，為完善我國無菌藥品GMP檢查提供建議。
結果與結論：修訂后的PIC/S GMP無菌藥品附錄對比我國現(xiàn)有的GMP無菌藥品附錄從概念和內容都有了相當大的更新，體現(xiàn)了藥品監(jiān)管的與時俱進，提示我們在規(guī)范檢查、提升檢查水平的同時，應引導企業(yè)主動了解國際先進的質量管理理念，向國際水平和國際標準靠攏，提升我國無菌藥品生產行業(yè)的整體水平。
1、引言
無菌藥品是用于治療和預防疾病的特殊商品，一般指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥[1]，實施藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）對保障無菌藥品的質量起到了至關重要的作用[2]。我國藥品生產質量管理規(guī)范以及無菌藥品附錄自頒布實行至今已有10多年的歷史，隨著制劑技術的飛速發(fā)展，現(xiàn)有法規(guī)面臨著更新的迫切需求。2022年9月9日，藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）在其網站上發(fā)布了修訂后的GMP附錄1《無菌藥品的生產》（Manufacture of Sterile Medicinal Products）[3]，并定于2023年8月25日實施（第8.123條的最后實施期限為2024年8月25日），與歐盟保持同步。這部法規(guī)的修訂和實施，引起了業(yè)內的高度關注，也給我國無菌藥品檢查帶來了更新更科學的思路及方向。
2、PIC/S GMP附錄《無菌藥品的生產》分析
2.1概述
新版PIC/S GMP附錄《無菌藥品的生產》的適用范圍不再局限于無菌藥品，涵蓋了原料藥、輔料、內包材，此外還特別強調附錄也可用于其他一些非無菌藥品，如液體產品、乳膏劑、軟膏劑以及生物制品等有必要控制和減少微生物、內毒素/熱原污染的產品。同時，在結構上進行了很大的調整，使其更具有邏輯性，從主要結構來看分為三層：首先是相關流程及管理SOP、無菌保證能力的意識及培訓，以及企業(yè)文化方面的要求；其次基于質量風險管理（Quality Risk Management，QRM）和企業(yè)文化制定污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）；最后是日常執(zhí)行和跟蹤要求，形成了從具體操作到質量文化層層遞進的關系。
在新版PIC/S無菌附錄中，提出了CCS的概念，相較于上一版中比較分散的對廠房、設備、人員、滅菌等內容進行規(guī)定，本次新版中要求企業(yè)應基于QRM制定CCS流程，結合無菌產品的特性和廠房設施設備的特點進行CCS制定，并定期進行風險回顧，確認對無菌產品的保證能力。同時，更加強調了QRM的應用，企業(yè)應基于QRM對現(xiàn)有工藝進行總體評估，合理地制定限度、頻率和范圍，確保有效整合到產品生命周期全過程中。該附錄還引入了知識管理的概念，強調無菌控制需要基于知識，從而進一步凸顯出了知識管理的重要性。
2.2與我國GMP附錄《無菌藥品》的比較
我國GMP附錄《無菌藥品》的整體原則與PIC/SGMP附錄基本是一致的，目的都是要盡量控制無菌藥品生產過程的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染的風險。但本次新修訂的PIC/S GMP附錄《無菌藥品的生產》在整體章節(jié)結構和內容上都有了很大的更新。
PIC/S GMP無菌附錄共計11章294項條款，我國無菌藥品附錄為15章81項條款。通過對整體章節(jié)結構對比（見表1）可以看出，PIC/S GMP附錄新增制藥質量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）作為一個章節(jié)；在設施章節(jié)中將我國無菌附錄的第七章廠房、第四章中關于隔離操作技術部分內容、第九章消毒部分的內容整合成一個章節(jié)；在公用系統(tǒng)章節(jié)，將我國無菌附錄中僅在具體條款中提到的水系統(tǒng)、滅菌用蒸汽、氣體和液壓系統(tǒng)整合成一個章節(jié)；我國無菌藥品附錄中，培養(yǎng)基模擬灌裝是作為生產管理章節(jié)的一部分，而在PIC/S GMP無菌附錄中，將該部分納入到了環(huán)境和工藝監(jiān)測章節(jié)；我國無菌附錄中，對于無菌藥品生產的技術要求是作為各自獨立的章節(jié)進行描述的，例如第四章隔離操作技術、第五章吹灌封技術、第十章生產管理、第十一章滅菌工藝、第十二章滅菌方法、第十三章無菌藥品的最終處理等，而在PIC/S無菌附錄中，將上述部分都整合到了生產和特定技術章節(jié)。
表1 PIC/S GMP 附錄《無菌藥品的生產》與我國GMP 附錄《無菌藥品》的比較
進一步對附錄具體內容進行對比，修訂后的PIC/S無菌附錄與我國現(xiàn)行版無菌附錄相比，一是適用范圍更加廣泛，我國附錄適用于無菌制劑和無菌原料藥，而PIC/S無菌附錄不再局限于無菌藥品，也適用于其他一些非無菌藥品如液體產品、乳膏劑、軟膏劑以及生物制品等有必要控制和減少微生物、內毒素/熱原污染的產品。二是強調新型工具的應用，QRM、CCS理念貫穿全文，在我國僅在GMP正文部分有QRM的相關描述，而PIC/S明確了無菌藥品生產的QRM的運用方式和實施重點，尤其是PIC/S無菌附錄中首次提出CCS概念，將我國無菌附錄中分散的防污染控制策略進行集中表述，并提出了針對性條款。三是細化條款要求，例如除菌過濾、培養(yǎng)基模擬灌裝等內容，在我國無菌附錄中，除菌過濾、培養(yǎng)基模擬灌裝均各只有一項相對應的條款，而PIC/S無菌附錄中，除菌過濾共有17項對應條款，培養(yǎng)基模擬灌裝有18項對應條款，增加了指導性和可操作性。四是引入了新技術、鼓勵新方法，相對于我國無菌附錄，增加了大量篇幅對限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器進行描述，強調這些屏障技術對最大限度減少關鍵區(qū)域的人工干預相當有益，應考慮使用。同時，順應技術發(fā)展對一次性使用系統(tǒng)（SUS）、機器人系統(tǒng)、快速微生物檢測等進行相應描述，而我國無菌附錄由于修訂當時的技術水平限制，沒有涉及到這些內容。五是消除了歧義，力求與現(xiàn)行法規(guī)同步，例如明確將潔凈區(qū)分級確認和日常環(huán)境監(jiān)測進行了區(qū)分，與ISO 14644有了更好的結合，無論是潔凈區(qū)分級確認部分，還是塵埃粒子計數(shù)器的采樣管管徑、彎曲半徑的相關要求都與ISO 14644一致。
3、我國無菌藥品生產檢查中發(fā)現(xiàn)的常見問題
本研究對2018-2021年上海藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查中針對GMP附錄《無菌藥品》提出的缺陷進行了收集和整理，通過對47條缺陷的統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)主要缺陷19條，占缺陷總數(shù)的40.4%，可見因為無菌藥品的高風險屬性，出現(xiàn)缺陷時，往往缺陷級別會較高。進一步分析發(fā)現(xiàn)主要缺陷集中在培養(yǎng)基模擬灌裝（附錄《無菌藥品》第47條）、無菌藥品生產環(huán)境設置及操作（GMP正文第13條）方面。培養(yǎng)基模擬灌裝的典型缺陷包括未說明干預操作的類型與頻次的依據(jù)、未充分考慮生產中的最差條件、未對各階段產品進行準確計數(shù)并說明損耗原因等，而無菌藥品生產環(huán)境設置及操作的典型缺陷包括用于灌裝區(qū)的部分工器具滅菌后轉移至灌裝機過程中無防止污染與交叉污染的措施、人員無菌操作不規(guī)范、偏差調查不充分等。通過對典型缺陷分析可以發(fā)現(xiàn)，本市對無菌藥品生產檢查重點主要集中在環(huán)境設置以及滅菌、無菌操作、除菌過濾等關鍵生產步驟[4]的操作。同樣，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的2021年度藥品檢查工作報告[5]顯示，藥品監(jiān)督檢查101個任務件中含疫苗、血液制品及其他生物制品在內的無菌產品共84個，發(fā)現(xiàn)的主要問題包括污染和交叉污染的風險及相應的控制措施、偏差調查等方面。
由此可見，在我國無菌藥品生產現(xiàn)場檢查時，更多關注在實際藥品生產過程中環(huán)境控制、人員操作是否能夠滿足產品需求，但對比新修訂的PIC/S GMP無菌附錄，還是有很多值得借鑒和思考的地方。例如在檢查過程中沒有特別強調對于無菌藥品質量風險管理與質量體系建設的相關要求，對于污染控制策略雖然在過去檢查中已經引起一定的重視，但往往集中在具體操作和措施，沒有關注企業(yè)是否根據(jù)自身產品的風險制定總體的CCS，無菌藥品的偏差調查一直是企業(yè)的難點，也是我們的檢查重點，但企業(yè)是否依據(jù)已有的產品知識去進行相應的原因分析和風險防控，是我們需要進一步在檢查過程中進行引導的。
4、對我國無菌藥品生產檢查的影響
4.1強化質量風險管理與藥品質量體系建設
修訂后的PIC/S GMP附錄《無菌藥品的生產》強調了QRM適用于附錄中的全部內容，實際上，在我國GMP第十三條[ 6 ]中提出了質量風險管理（QRM）的概念，在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核，從而控制相應的風險。
這表明我國目前現(xiàn)有法規(guī)與國際上法規(guī)的基本原則是相同的，對于監(jiān)管更加倡導科學性。雖然在我國無菌藥品附錄中沒有專門提到QRM，但在GMP正文部分有相應描述，我國目前已是ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調會）的成員，PIC/S關于質量風險管理和制藥質量體系的要求實際上來源于ICH的基礎，這就提示我們在檢查過程中可以參照ICH Q9質量風險管理以及ICH Q10制藥質量系統(tǒng)的相關要求引導企業(yè)進行風險管理和質量體系的建設。通過GMP檢查引導企業(yè)強化質量風險意識，推動自身質量控制系統(tǒng)和質量保證系統(tǒng)的有效運行，完善無菌保障管理系統(tǒng)的運行，從而降低產品質量風險[7]。同時，在檢查過程中檢查員通過查看企業(yè)的質量風險管理文件，可以直觀并快速了解企業(yè)對無菌控制的認識程度以及所采取的降低風險的措施，使檢查過程的交流更加有的放矢，提高檢查效能。
4.2強調污染控制策略（CCS）制訂
污染控制策略的概念對于我國GMP而言是一個新的名詞，PIC/S無菌附錄中的CCS是針對微生物、內毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施[8]，源于對現(xiàn)有產品和工藝的理解并確保工藝性能和產品質量。
修訂后的PIC/S無菌附錄全文中共計51次提到了CCS，是出現(xiàn)頻次最高的詞匯之一，可見對于該項內容的關注度。CCS的綜合策略能夠提供并建立污染預防的有效保證，國內制藥企業(yè)雖然目前已經對質量風險管理有了一定的認識[9]，但基于質量風險管理的理念制定自身的污染控制策略并監(jiān)督實施仍是一項挑戰(zhàn)[10]。PIC/S強調需要多個部門協(xié)同工作構建CCS，需要基于產品和工藝（設備設施操作）以及微生物相關知識，并與現(xiàn)有的變更管理、偏差管理、質量投訴以及年度回顧等系統(tǒng)相關聯(lián)，且形成記錄或文件，隨著對產品認識的加深，企業(yè)需要定期對CCS進行回顧和更新。CCS可以說是提綱挈領地反映了企業(yè)對于無菌藥品的認識和相應的生產質量控制。雖然目前我國無菌附錄中并沒有對CCS的制定有規(guī)定，但提示我們在無菌藥品檢查時，可以關注企業(yè)是否能夠有意識地識別生產過程中的風險，包括原料藥和制劑的物料和組分相關的參數(shù)和屬性、廠房設施設備的操作條件、中間過程控制、成品質量標準，以及相關方法和監(jiān)控頻次等，采取防止污染與交叉污染的控制措施，逐步引導企業(yè)提升責任主體意識，保障高風險產品的質量安全。
4.3關注無菌藥品知識管理系統(tǒng)構建
知識管理（Knowledge Management，KM）是指在組織中構建一個人文與技術兼?zhèn)涞闹R系統(tǒng)，讓組織中的信息與知識通過獲得、創(chuàng)造、分享、整合、記錄、存取、更新等過程，達到不斷創(chuàng)新的最終目的[11]。ICH Q8中首次在藥品質量領域提出了知識管理的概念，并用于整個產品生命周期中。本次PIC/S附錄中強調了無菌控制需要基于知識，從而進一步凸顯出了知識管理的重要性，也為我國的藥品監(jiān)管提出了新的思路。
目前，我國制藥行業(yè)更專注于產品本身，例如產品的質量標準、產品的生產工藝等，而不是產品的知識，即質量標準和產品工藝的制定依據(jù)，這使得產品工藝或產品質量發(fā)生變更和偏差時，其評估往往耗時長久，并且難以明確闡述變更和偏差的科學性[12]。這種情況在生物制藥領域尤為突出，研究表明這種情況通常是由于知識損失造成的，由于傳統(tǒng)的知識保存方式是數(shù)據(jù)、記錄等信息，而忽略了更為上層的程序和政策，即數(shù)據(jù)產生的原因，這也是數(shù)據(jù)和記錄無法轉換成有效知識的根本原因[13]，對于無菌藥品這種高風險產品尤其如此。
因此，在檢查過程中，可以關注企業(yè)知識管理體系的建立，例如是否具有明確的知識管理制度、實用的技術工具以及良好的組織文化。其中組織文化是決定性的因素，只有當企業(yè)高層重視知識管理，在企業(yè)中形成知識管理的企業(yè)文化，才能激勵組織內的員工，從藥品開發(fā)、生產、銷售不同的角度，思考在產品生命周期中創(chuàng)建知識、傳遞知識、更新知識。
5、結語
PIC/S無菌附錄無論從法規(guī)還是技術層面都體現(xiàn)了藥品監(jiān)管的與時俱進，根據(jù)檢測技術和儀器設備的更新進行修訂的同時，還對無菌保證能力相關內容進行了細化，通過控制風險和過程控制來解決問題，對于做什么和如何做給出了具體的執(zhí)行方法，除了基本的原則和概念之外，還有相當多非常具有操作性的細節(jié)規(guī)定，對企業(yè)的實際操作提供了指南和引導，也給我國的無菌藥品檢查與國際接軌提供了借鑒。
我國于2021年9月啟動PIC/S預加入申請工作。2022年6月28日，國家藥品監(jiān)督管理局召開加入藥品檢查合作計劃（PIC/S）工作領導小組辦公室會議，研究推進加入PIC/S工作。PIC/S無菌附錄是由PIC/S和EMA GMP/GDP檢查員工作組（IWG）與歐洲委員會（EC）和世界衛(wèi)生組織（WHO）密切合作共同推動形成的，PIC/S也在其網站上評論說“這是EC、EMA、WHO和PIC/S之間最好的國際合作模式”[14]。我國加入PIC/S，檢查標準趨同是必要條件，這表明我國相關法規(guī)的更新迫在眉睫。提示我們在不斷規(guī)范檢查、提升檢查水平的同時，要引導企業(yè)主動了解國際先進的質量管理理念，向國際水平和國際標準靠攏，以提升我國無菌藥品生產行業(yè)的整體水平。
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京公網安備11010802046783號
