摘要
國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( ICH) Q11是原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則，系統(tǒng)闡述了原料藥工藝開(kāi)發(fā)的基本方法和起始原料的選擇原則; ICH Q11問(wèn)答文件進(jìn)一步闡述了選擇起始原料的具體要求。本文參考 ICH Q11及問(wèn)答文件的要求，圍繞創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性規(guī)律，討論化學(xué)創(chuàng)新藥技術(shù)審評(píng)中基于 ICH Q11的考慮。
引言
國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( ICH) Q11 是原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)( 化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物) 技術(shù)指導(dǎo)原則，2012 年 5 月正式實(shí)施，主要內(nèi)容是指導(dǎo)原料藥( 包括化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物) 的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，包括生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、工藝過(guò)程控制策略、起始原料的選擇、生命周期管理等方面，系統(tǒng)闡述了原料藥工藝開(kāi)發(fā)的基本方法和選擇起始原料的原則，導(dǎo)通用技術(shù)文件( the common technical document，CTD) 模塊“3.2.S.2.2”至“3.2.S.2.6”內(nèi)容的整理與撰寫［1］。同時(shí)，為方便業(yè)界更好地理解 ICH Q11 的技術(shù)要求，ICH 制定了關(guān)于 Q11 的問(wèn)答文件( 原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn) Q＆A) ，2017 年 8 月正式實(shí)施，以問(wèn)答的形式闡述了指定起始原料的具體要求，明確選擇起始原料的部分共性問(wèn)題，引入起始原料選擇的決策樹(shù)［2］。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于 2020 年 1 月 21 日發(fā)布公告，推薦藥品注冊(cè)申請(qǐng)人按照 ICH Q11 及問(wèn)答文件的要求開(kāi)展相關(guān)研究［3］，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也于 2019 年發(fā)布了 ICH Q11 以及問(wèn)答文件的中文翻譯版［4］。
ICH Q11 適用于 ICH Q6A 與 Q6B 描述的新原料藥［5］ /原液，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通交流后，也可用于其他類型的產(chǎn)品［1］。目前在化學(xué)藥品1～5類注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)纤帉徳u(píng)中，均執(zhí)行 ICH Q11?；瘜W(xué)藥品1類為境內(nèi)外均未上市的新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品［6］，ICH Q11正式實(shí)施后，遵循 ICH Q11 的基本原則開(kāi)展化學(xué)創(chuàng)新藥技術(shù)審評(píng)。本文結(jié)合筆者創(chuàng)新藥審評(píng)工作實(shí)踐，重點(diǎn)討論化學(xué)創(chuàng)新藥技術(shù)審評(píng)中基于 ICH Q11的考慮。
一、創(chuàng)新藥原料藥起始原料選擇和質(zhì)量控制要求
1.1 起始原料的選擇具有階段性
創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的廣度和深度伴隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展推進(jìn)，不同研究階段的藥學(xué)研究目的不同，藥學(xué)技術(shù)審評(píng)要求與研發(fā)階段相適應(yīng)。
起始原料是用于生產(chǎn)原料藥并成為該原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成部分的一種原料、中間體或其他原料藥，通常應(yīng)具有明確的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)［7］。創(chuàng)新藥起始原料的選擇與質(zhì)量控制具有階段性與漸進(jìn)性的特點(diǎn)。
申請(qǐng)?jiān)缙谂R床試驗(yàn)階段，對(duì)原料藥理化性質(zhì)與制備工藝的認(rèn)知有限，建立了初步的起始原料質(zhì)量控制方法和限度，臨床試驗(yàn)樣品雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平。對(duì)于起始原料雜質(zhì)限度比較寬泛，制備臨床試驗(yàn)原料藥的起始原料雜質(zhì)水平不應(yīng)高于毒理實(shí)驗(yàn)批次原料藥采用起始原料的雜質(zhì)水平，驗(yàn)證起始原料雜質(zhì)檢查方法的專屬性，加強(qiáng)起始原料的質(zhì)量控制。
隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，對(duì)原料藥工藝研究及認(rèn)知逐步豐富，雜質(zhì)譜研究( 包括雜質(zhì)在后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化清除情況) 進(jìn)一步深入，應(yīng)參照 ICH Q11 要求研究和選擇合理的起始原料。啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)前( 或支持新藥上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前) ，建議與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通起始原料選擇的合理性，Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間參照 ICH Q11 完善工藝研究與起始原料的質(zhì)量控制。
納入突破性治療、擬申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥，臨床試驗(yàn)期間應(yīng)加強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)內(nèi)部溝通和協(xié)調(diào)，根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展及目標(biāo)協(xié)調(diào)加快藥學(xué)開(kāi)發(fā)進(jìn)度，并與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)及早進(jìn)行溝通，參照 ICH Q11 研究和選擇合理的起始原料。
1.2 基于 ICH Q11 以及問(wèn)答文件原則進(jìn)行研究和選擇
創(chuàng)新藥原料藥起始原料主要基于 ICH Q11以及問(wèn)答文件的以下原則進(jìn)行研究和選擇: ① 起始原料應(yīng)當(dāng)具備明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中。未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。② CTD 模 塊“3.2.S.2.2”應(yīng)包含對(duì)原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的生產(chǎn)步驟，充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，明確雜質(zhì)在工藝過(guò)程中的產(chǎn)生、去向與清除，控制策略滿足雜質(zhì)控制要求。③ 采用匯聚型原料藥生產(chǎn)工藝的每個(gè)分支開(kāi)始于 1 個(gè)或多個(gè)起始原料。每個(gè)分支中從首次使用起始原料的步驟開(kāi)始，需要遵循生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗詾樵纤幍馁|(zhì)量提供保證。④ 在選擇起始原料時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮上述全部原則，而不是孤立地嚴(yán)格遵循每一個(gè)原則。
ICH Q11 通過(guò)案例進(jìn)一步闡述如何選擇起始原料，工藝路線見(jiàn)圖 1，假定第1步僅對(duì)原料藥的對(duì)映異構(gòu)體水平產(chǎn)生影響，原料藥手性結(jié)構(gòu)由第1步產(chǎn)物化合物 B 引入，手性中心的立體構(gòu)型在后續(xù)步驟未發(fā)生轉(zhuǎn)變; 第 2 步與第 3 步對(duì)原料藥雜質(zhì)譜無(wú)影響，原料藥中的主要雜質(zhì)均在第 4 步至第 6 步產(chǎn)生;基于各工藝步驟對(duì)原料藥雜質(zhì)譜產(chǎn)生的影響，如果化合物 D 的對(duì)映異構(gòu)體能夠有效控制，同時(shí)滿足起始原料選擇的其他原則，化合物 D 可以作為起始原料。
▲ 圖1-ICH Q11 起始原料選擇案例
1.3 重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題
結(jié)合ICH Q11 選擇起始原料的案例，可以看出，明晰雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工藝中的轉(zhuǎn)化清除途徑，建立有效的雜質(zhì)控制策略，是合理選擇起始原料的重要基礎(chǔ)。不同結(jié)構(gòu)原料藥的生產(chǎn)工藝復(fù)雜程度不同，需結(jié)合原料藥雜質(zhì)控制策略，參照ICH Q11 及問(wèn)答文件選擇合理的起始原料。
起始原料不應(yīng)對(duì)原料藥的質(zhì)量控制( 特別是雜質(zhì)水平) 產(chǎn)生重大風(fēng)險(xiǎn)，起始原料引入的雜質(zhì)( 包括有關(guān)物質(zhì)、致突變雜質(zhì)、毒性試劑/溶劑、金屬催化劑等) 及其在原料藥工藝中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能夠得到有效控制。充分研究原料藥潛在雜質(zhì)產(chǎn)生來(lái)源以及在工藝中的轉(zhuǎn)化與清除，制定合理的工藝過(guò)程控制策略( 包括工藝參數(shù)、物料/中間體的控制) ，參照 ICH Q11 及問(wèn)答文件綜合論證起始原料選擇的合理性［8］。
根據(jù)原料藥質(zhì)量控制的需要制定起始原料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)的清除能力制定起始原料的已知與未知單個(gè)雜質(zhì)限度，雜質(zhì)檢查方法能有效分離并檢出相關(guān)雜質(zhì); 加強(qiáng)起始原料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量審計(jì)，起始原料生產(chǎn)企業(yè)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合要求的起始原料。
半合成原料藥是通過(guò)將生物來(lái)源的成分( 如微生物發(fā)酵或植物中提取的成分) 與化學(xué)合成方法相結(jié)合得到的原料藥，ICH Q11 也闡述了半合成原料藥起始原料選擇的原則: ① 通常應(yīng)當(dāng)從源物質(zhì)( 微生物或植物) 開(kāi)始描述生產(chǎn)工藝。② 如果能夠證明合成工藝中的一個(gè)已分離的中間體符合 Q11 對(duì)化學(xué)合成原料藥起始原料的選擇原則，該分離中間體可作為起始原料，但應(yīng)當(dāng)對(duì)所選擇的起始原料的質(zhì)量控制進(jìn)行特別評(píng)估，包括潛在雜質(zhì)、發(fā)酵過(guò)程/植物提取過(guò)程對(duì)原料藥雜質(zhì)譜的影響，還應(yīng)該論述來(lái)源于微生物和其他污染物的安全風(fēng)險(xiǎn)。
微生物發(fā)酵工藝過(guò)程控制復(fù)雜，工藝參數(shù)的微小變化可能導(dǎo)致產(chǎn)品組分比例與雜質(zhì)水平的顯著變化。對(duì)于半合成原料藥，除了將微生物發(fā)酵與分離純化納入原料藥工藝，還應(yīng)當(dāng)將其納入原料藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證原料藥質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定。對(duì)于結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單( 如氨基酸) 或具有較長(zhǎng)生產(chǎn)歷史、已在多種原料藥的生產(chǎn)工藝中使用、質(zhì)量屬性已認(rèn)知充分的發(fā)酵制備物料( 如 6-APA，7-ACA) ，在保證質(zhì)量控制滿足要求的前提下，可以參照 ICH Q11 作為起始原料。此外，通過(guò)微生物分類學(xué)與基因測(cè)序方法鑒定發(fā)酵菌種的種屬，關(guān)注菌種傳代可能發(fā)生的回復(fù)突變; 固定碳源、氮源等發(fā)酵物料的來(lái)源，防止儲(chǔ)存期間霉變，評(píng)估產(chǎn)生黃曲霉素的風(fēng)險(xiǎn)并制定控制措施。
二、創(chuàng)新藥原料藥工藝開(kāi)發(fā)及過(guò)程控制
創(chuàng)新藥的工藝研究與控制同樣具有階段性的特點(diǎn)，對(duì)藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性( critical quality assurance，CQA) 和工藝過(guò)程控制的理解伴隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展而逐漸深入,原料藥生產(chǎn)過(guò)程控制要求逐步加強(qiáng)。
在確認(rèn)目標(biāo)質(zhì)量概況 ( quality target product profile，QTPP) 的 基 礎(chǔ) 上，鼓勵(lì)遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)( quality by design，QbD) 的理念，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)( design of experiment，DoE) 加深工藝認(rèn)知，同時(shí)重視傳統(tǒng)的單因素實(shí)驗(yàn)確定關(guān)鍵工藝因素的重要性，在確定影響原料藥質(zhì)量屬性的工藝因素基礎(chǔ)上，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)確定參數(shù)最佳控制范圍。伴隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，加深原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理解，識(shí)別影響原料藥質(zhì)量的工藝參數(shù)，優(yōu)化工藝過(guò)程控制。
參照 ICH Q11及問(wèn)答文件選擇確定起始原料后，參照 ICH Q11 關(guān)于原料藥開(kāi)發(fā)與過(guò)程控制策略的原則繼續(xù)優(yōu)化工藝參數(shù)，對(duì)工藝與批量變更開(kāi)展針對(duì)性研究，確定商業(yè)規(guī)模批量生產(chǎn)下的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍，通過(guò)工藝驗(yàn)證進(jìn)一步確認(rèn)生產(chǎn)工藝的持續(xù)穩(wěn)定，在申請(qǐng)上市前建立穩(wěn)定、持續(xù)、可重現(xiàn)的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。
三、重視創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間的溝通交流與藥學(xué)研究
3.1 及時(shí)進(jìn)行藥學(xué)溝通交流( 包括Ⅲ期臨床試驗(yàn)前溝通交流)
筆者整理美國(guó) FDA 公開(kāi)的 2010—2021 年批準(zhǔn)上市的 210 個(gè)創(chuàng)新化學(xué)藥品Ⅲ期臨床
試驗(yàn)前( end of phase II，EoP2) 與上市申請(qǐng)前( prenew drug application，pre-NDA) 的藥學(xué)溝通交流信息［9］，討論的共性問(wèn)題包括起始原料的選擇、雜質(zhì)控制、溶出度方法區(qū)分力、穩(wěn)定性研究等，其中 42 個(gè)創(chuàng)新藥( 不完全統(tǒng)計(jì)) 針對(duì)起始原料選擇的合理性進(jìn)行討論。最近我國(guó)申請(qǐng)上市的 1 類化學(xué)藥中，未及時(shí)進(jìn)行藥學(xué)方面的溝通交流，尤其是Ⅲ期臨床試驗(yàn)前未及時(shí)申請(qǐng)進(jìn)行藥學(xué)溝通交流是存在的主要問(wèn)題，最近 3 年在我國(guó)提出的 40 件Ⅲ期臨床試驗(yàn)前藥學(xué)溝通交流中，僅 12 件針對(duì)起始原料選擇的合理性進(jìn)行討論。
部分申請(qǐng)人在新藥申請(qǐng)上市前與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流時(shí)，才發(fā)現(xiàn)起始原料的選擇和質(zhì)量控制存在問(wèn)題，合成路線需要前延，需要重新尋找符合要求的生產(chǎn)企業(yè)和進(jìn)行工藝轉(zhuǎn)移，影響了創(chuàng)新藥的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)度。
原料藥工藝研究與驗(yàn)證的周期通常較長(zhǎng)，如果在臨床試驗(yàn)關(guān)鍵階段甚至申請(qǐng)上市前進(jìn)行合成路線前延，大量的工藝研究與驗(yàn)證勢(shì)必推遲藥品申請(qǐng)上市的進(jìn)程，因此建議申請(qǐng)人在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前參照 ICH Q11 及問(wèn)答文件合理選擇起始原料，及時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通，結(jié)合對(duì)生產(chǎn)工藝的理解合理確定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( Good ManufacturingPractice of Medical Products，GMP) 條件下的生產(chǎn)步驟，盡早確定起始原料; 申請(qǐng)上市前，結(jié)合 ICH Q11及問(wèn)答文件充分論證起始原料選擇的合理性，申請(qǐng)上市前與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識(shí)。
3.2 遵循 ICH Q11深入開(kāi)展研究
筆者在創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)的藥學(xué)審評(píng)工作中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)原料藥的起始原料與工藝控制存在較多問(wèn)題，體現(xiàn)在起始原料選擇不合理、雜質(zhì)控制寬泛、工藝參數(shù)依據(jù)不足等方面。需要參照 ICH Q11 與問(wèn)答文件全面系統(tǒng)開(kāi)展原料藥工藝開(kāi)發(fā)，合理選擇起始原料，根據(jù)雜質(zhì)( 包括致突變雜質(zhì)) 在工藝中的轉(zhuǎn)化清除研究制定起始原料與中間體的雜質(zhì)控制策略［10］; 確認(rèn)原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性，深入研究工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，為工藝參數(shù)控制范圍的制定提供充分依據(jù)，申請(qǐng)上市前在商業(yè)化產(chǎn)地完成工藝驗(yàn)證。
四、總結(jié)
ICH Q11 與問(wèn)答文件的基本原則已應(yīng)用于我國(guó)化學(xué)創(chuàng)新藥的技術(shù)審評(píng)。本文從 ICH Q11 與問(wèn)答文件的原則要求出發(fā)，討論基于 ICH Q11 及問(wèn)答文件開(kāi)展化學(xué)創(chuàng)新藥起始原料的選擇、原料藥工藝開(kāi)發(fā)技術(shù)審評(píng)的一般考慮，為化學(xué)創(chuàng)新藥的技術(shù)審評(píng)提供參考，同時(shí)為化學(xué)創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究存在的問(wèn)題提出建議。
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