內(nèi)容提要：主要對(duì)YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍、材料和設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)中的一些關(guān)鍵性能指標(biāo)進(jìn)行分析和解釋，以期加深各使用方對(duì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的理解，能夠更全面、系統(tǒng)地掌握和應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)。
心臟封堵器（以下簡(jiǎn)稱“封堵器”）是一種經(jīng)腔放置于心臟缺損、異常通路或特殊開口等處，并封堵該位置，以達(dá)到阻止異常血流流通的心血管植入物[1]。隨著臨床需要，越來越多的封堵器的創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一直處于空白。為此，全國(guó)外科植入物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)心血管植入物分技術(shù)委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱標(biāo)技委）組織相關(guān)專家制定了《心血管植入物 心臟封堵器》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)已于2017 年9 月25 日發(fā)布。同時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)也同步立項(xiàng)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)ISO 22679:2021 已于2021 年11 月正式發(fā)布[2]。
標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了關(guān)于封堵器的預(yù)期性能、設(shè)計(jì)屬性、材料、設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、制造、滅菌、包裝和制造商提供信息等方面應(yīng)遵循的具體要求。本文主要對(duì)針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍、材料和設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)部分的一些關(guān)鍵測(cè)試項(xiàng)目中需注意的問題進(jìn)行分析和解釋，以期標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后各方能夠更深入地理解標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)內(nèi)容。
1.標(biāo)準(zhǔn)適用范圍
該標(biāo)準(zhǔn)適用于經(jīng)導(dǎo)管植入的用于治療心臟缺損等病變的封堵器，主要包括房間隔缺損封堵器、室間隔缺損封堵器、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵器及卵圓孔未閉封堵器。該標(biāo)準(zhǔn)不適用于生物可吸收及聚合物產(chǎn)品和涂層的降解以及其他時(shí)間依從性方面的內(nèi)容。此外，標(biāo)準(zhǔn)不適用于預(yù)防左心耳血栓形成的左心耳封堵器。但該標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求和試驗(yàn)方法可供此類產(chǎn)品參考。
2.封堵器材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)
目前已上市的封堵器材料組成主要包括鎳鈦合金編織絲、不銹鋼套和高分子材料阻流膜。對(duì)于金屬材料的屬性評(píng)估主要包括材料化學(xué)成分、顯微結(jié)構(gòu)、鎳鈦合金的相變溫度（Af）及生物相容性等[3]。其中，鎳鈦合金材料的化學(xué)成分和顯微結(jié)構(gòu)可參考GB 24627-2009《醫(yī)療器械和外科植入物用鎳- 鈦形狀記憶合金加工材》標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求和試驗(yàn)方法。不銹鋼材料的化學(xué)成分和顯微組織可參考GB 4234.1-2017《外科植入物 金屬材料 第1 部分：鍛造不銹鋼》標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求和試驗(yàn)方法。鎳鈦合金的相變溫度可參考YY/T 0641-2008《熱分析法測(cè)量NiTi 合金相變溫度的標(biāo)準(zhǔn)方法》中標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法。針對(duì)封堵器組成中的高分子材料評(píng)估主要是紅外光譜的定性鑒別等。關(guān)于生物相容性可依據(jù)GB/T 16886.1系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
3.關(guān)鍵性能指標(biāo)詳解
表1 是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)部分有關(guān)封堵器（含輸送系統(tǒng)）的一些關(guān)鍵性能指標(biāo)，下面將逐一闡述這些指標(biāo)的具體檢測(cè)方法以及測(cè)試樣品的選擇建議。
3.1 微粒污染
不溶性微粒進(jìn)入人體后，其粒徑超過一定大小或數(shù)量超過一定限度，可能造成人體的炎癥或栓塞等不良反應(yīng)。因此，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定封堵器應(yīng)在最小微粒污染條件下生產(chǎn)，并應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的微粒水平進(jìn)行評(píng)估。但標(biāo)準(zhǔn)中未給出具體測(cè)試方法，目前針對(duì)微粒的測(cè)試建議參考以下兩種方式：一是參考《中華人民共和國(guó)藥典》2020 版（0903 不溶性微粒檢查法）對(duì)微粒的大小和數(shù)量要求，必要時(shí)進(jìn)行微粒成分分析；二是參考YY/T 1556-2017《醫(yī)用輸液輸血注射器具微粒污染檢驗(yàn)方法》[4]對(duì)封堵器及輸送系統(tǒng)的總體污染指數(shù)進(jìn)行規(guī)定。另外，企業(yè)在進(jìn)行該項(xiàng)評(píng)估時(shí)，也可以結(jié)合模擬使用，對(duì)模擬產(chǎn)品推送、釋放、回撤整個(gè)過程中微粒的脫落情況分別進(jìn)行評(píng)估。
3.2 耐腐蝕性能
金屬腐蝕除了對(duì)器械本身性能產(chǎn)生不良影響以外，腐蝕產(chǎn)物的釋放對(duì)人體也會(huì)產(chǎn)生有害的生物反應(yīng)。封堵器結(jié)構(gòu)組成中通常包含鎳鈦合金和不銹鋼兩種金屬材料，盡管已有證據(jù)表明兩種材料具有良好的耐腐蝕性，但器械的設(shè)計(jì)、加工、表明處理等都會(huì)影響最終產(chǎn)品腐蝕敏感性[5,6]。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求應(yīng)在實(shí)際或模擬生理環(huán)境下進(jìn)行該項(xiàng)目評(píng)估。對(duì)于成品器械目前主要參考行標(biāo)YY/T 0695-2008《小型植入器械腐蝕敏感性的循環(huán)動(dòng)電位極化標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法》，且待測(cè)樣品通常應(yīng)為經(jīng)過完整處理達(dá)到臨床要求的產(chǎn)品[7]。
3.3 阻流性能
阻流性是評(píng)估封堵器植入后的即時(shí)血流封堵效果。通常，封堵器通過致密金屬網(wǎng)或阻流膜來實(shí)現(xiàn)其阻流性。封堵器產(chǎn)品中的阻流膜一般選用聚酯材料或聚四氟乙烯材料制造。阻流膜厚度和孔隙率會(huì)直接影響到封堵器植入后的即時(shí)封堵效果，因此，阻流膜厚度或孔隙率可間接地反映出阻流膜的阻流性能?？紫堵士蓞⒄誝Y 0500-2021《心血管植入物血管假體 管狀血管移植物和血管補(bǔ)片》標(biāo)準(zhǔn)中給出的三種測(cè)試方法。
標(biāo)準(zhǔn)建議可通過在模擬人體生理環(huán)境下，采用模擬血液或與血液黏度相似的試驗(yàn)液體進(jìn)行阻流性能相關(guān)試驗(yàn)。對(duì)于不同類型的封堵器可參考不同應(yīng)用部位人體生理壓差條件（詳見表2）[8]。圖1 給出了一種可供參考的阻流性能試驗(yàn)裝置示意簡(jiǎn)圖。
3.4 磁共振兼容性
該項(xiàng)目用于評(píng)估封堵器在磁共振環(huán)境下的安全性和兼容性，具體試驗(yàn)方法可參照YY/T 0987 系列標(biāo)準(zhǔn)。封堵器注冊(cè)單元中包含幾十種型號(hào)規(guī)格，針對(duì)如何選擇最惡劣規(guī)格型號(hào)作為典型性測(cè)試樣品，建議從以下方面進(jìn)行考慮：①對(duì)于磁致位移力試驗(yàn)和磁致扭矩試驗(yàn)，應(yīng)選用含鐵、鎳等鐵磁性金屬占比最大的型號(hào)規(guī)格作為最惡劣測(cè)試構(gòu)型。②對(duì)于射頻致熱試驗(yàn)，YY/T 0987.4-2016 標(biāo)準(zhǔn)8.4 章節(jié)和附錄A.1中給出了詳細(xì)地選型所遵循的原則[9]。對(duì)于封堵器這類非實(shí)體類型產(chǎn)品，該標(biāo)準(zhǔn)建議通過電磁和熱仿真工具（如：Sim4life軟件）先建立仿真模型，再計(jì)算E 場(chǎng)、B場(chǎng)、SAR 值和/ 或產(chǎn)品表面的溫度分布，從而估算出產(chǎn)品植入人體后的最大溫升位置，并最終確定最惡劣的規(guī)格型號(hào)[9]。③封堵器產(chǎn)品的偽影過大會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)植入產(chǎn)品周圍的病變判斷。偽影試驗(yàn)應(yīng)選用幾何尺寸最大的型號(hào)規(guī)格作為最惡劣測(cè)試構(gòu)型。
3.5 耐久性
3.5.1 應(yīng)力/應(yīng)變分析
應(yīng)力/ 應(yīng)變分析的目的是測(cè)定封堵器內(nèi)部由于制造、釋放和體內(nèi)載荷形成的臨界應(yīng)力和/ 或應(yīng)變，并用來評(píng)估產(chǎn)品設(shè)計(jì)是否有合適的安全余量。對(duì)于封堵器的應(yīng)力/ 應(yīng)變分析可參照YY/T 0859-2011《均勻徑向載荷下金屬血管支架有限元分析方法指南》中的方法進(jìn)行?？蓞⒖家韵虏襟E：①明確分析步驟：明確完整的分析步驟，封堵器產(chǎn)品的分析應(yīng)至少包括封堵器生產(chǎn)加工、壓握進(jìn)輸送系統(tǒng)中以及釋放到預(yù)期使用部位的全部過程。②幾何模型：封堵器的幾何模型（所有型號(hào)規(guī)格）應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)加工工藝確定，并通過拉伸—卸載試驗(yàn)確定其材料力學(xué)屬性；同時(shí)，應(yīng)建立封堵器植入部位的人體組織模型（如心臟房/ 室隔膜），并根據(jù)臨床條件確定其形狀、硬度、厚度及順應(yīng)性等屬性信息。③邊界條件及約束條件設(shè)定：應(yīng)針對(duì)封堵器生產(chǎn)加工、壓握進(jìn)輸送系統(tǒng)中以及釋放到預(yù)期使用部位建立邊界條件和約束條件。④疲勞分析：在疲勞分析時(shí)，心臟收縮和舒張對(duì)封堵器的影響，可通過對(duì)封堵器兩側(cè)盤面施加交替變化的壓力差模擬出來。對(duì)于體內(nèi)的應(yīng)力/應(yīng)變分析應(yīng)測(cè)定其極限平均應(yīng)力/應(yīng)變及循環(huán)應(yīng)力/ 應(yīng)變。⑤分析結(jié)果：根據(jù)材料的疲勞特性來解釋分析結(jié)果，材料和/ 或樣品的疲勞測(cè)試可以用來測(cè)定這些疲勞特性及設(shè)計(jì)安全余量。
通過應(yīng)力/ 應(yīng)變計(jì)算結(jié)果可確定出各個(gè)規(guī)格型號(hào)封堵器的安全余量，并選出最惡劣的規(guī)格型號(hào)用于真實(shí)的疲勞試驗(yàn)驗(yàn)證。
3.5.2 疲勞試驗(yàn)
疲勞試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)封堵器長(zhǎng)期植入后的保持功能性和結(jié)構(gòu)完整性的能力。該標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了體外疲勞試驗(yàn)周期至少3.8 億次（相當(dāng)于10 年）。
疲勞試驗(yàn)的關(guān)鍵問題在于測(cè)試樣品規(guī)格型號(hào)的選擇應(yīng)能代表每種失效模式下最有可能發(fā)生失效的規(guī)格型號(hào)，并應(yīng)建立應(yīng)力/ 應(yīng)變分析的基礎(chǔ)之上。封堵器疲勞試驗(yàn)方法也可分為生理壓力測(cè)試方法和位移控制測(cè)試方法。
生理壓力測(cè)試方法的試驗(yàn)原理是類似人工心臟瓣膜疲勞試驗(yàn)一樣，通過模擬封堵器植入預(yù)期部位后其兩側(cè)的壓力差變化，使封堵器完成周期性運(yùn)動(dòng)來評(píng)估其疲勞耐久性能。生理壓力測(cè)試方法的測(cè)試設(shè)備如圖2 所示。
疲勞試驗(yàn)中模擬房/ 室隔膜的材料屬性應(yīng)盡量與人類自體房/ 室隔膜相似。在疲勞試驗(yàn)中，封堵器兩側(cè)的壓力差值的設(shè)置不應(yīng)低于表2中給出的參考?jí)毫Σ?。疲勞試?yàn)的測(cè)試頻率可根據(jù)封堵器的實(shí)際響應(yīng)情況進(jìn)行設(shè)置，應(yīng)保證封堵器在每個(gè)脈動(dòng)周期均實(shí)現(xiàn)完整運(yùn)動(dòng)過程；試驗(yàn)溶液應(yīng)選擇與血液具有相似的等滲鹽溶液，如磷酸鹽緩沖液；試驗(yàn)溫度宜與生理溫度保持一致。在整個(gè)疲勞試驗(yàn)中，應(yīng)保證封堵器兩側(cè)的壓力差不低于預(yù)期壓差值。在完成3.8 億次循環(huán)周期后，觀察封堵器是否出現(xiàn)潛在的失效模式。
位移控制測(cè)試方法是對(duì)封堵器施加周期性單側(cè)壓力的一種疲勞試驗(yàn)方法，位移控制測(cè)試設(shè)備如圖3 所示。
位移控制測(cè)試方法的關(guān)鍵在于疲勞試驗(yàn)中位移量的設(shè)置。位移量可通過以下方法確定：①通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)方式測(cè)量封堵器在人體內(nèi)的位移量；②通過有限元分析仿真建模，分析計(jì)算出封堵器在生理?xiàng)l件下的位移量；③通過體外模擬試驗(yàn)，利用脈動(dòng)設(shè)備在1.2Hz情況下，對(duì)封堵器施加預(yù)期壓力差值，并測(cè)量出其上標(biāo)記點(diǎn)的位移量。關(guān)于周期性單側(cè)壓力條件下封堵器的疲勞試驗(yàn)的具體方法，YY/T 1553-2017標(biāo)準(zhǔn)附錄A.5.1.6 已給出，本文不再贅述。
3.6 化學(xué)性能
醫(yī)療器械與人體接觸后的許多生理反應(yīng)與器械中存在溶出物或滲出物有關(guān)。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求對(duì)于含有醫(yī)用高分子材料的封堵器及輸送系統(tǒng)宜進(jìn)行化學(xué)性能評(píng)價(jià)?；瘜W(xué)性能試驗(yàn)方法目前主要參考GB/T 14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1 部分：化學(xué)分析方法》。由于封堵器為長(zhǎng)期植入物，輸送系統(tǒng)為短期介入器械，建議在浸提液制備時(shí)分開規(guī)定，封堵器參考GB/T 14233.1-2008 標(biāo)準(zhǔn)表1 中序號(hào)9，而輸送系統(tǒng)可參考GB/T 14233.1-2008 標(biāo)準(zhǔn)表1 中序號(hào)2 或序號(hào)7 進(jìn)行。
此外，大量的研究數(shù)據(jù)表明，封堵器等鎳合金器械植入后易引起的中樞性循環(huán)疾病、過敏反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)等不良情況，可能與鎳離子析出有直接關(guān)系[10]。因此，生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)關(guān)注鎳離子的體外析出風(fēng)險(xiǎn)，從而確保產(chǎn)品的臨床使用安全性。
3.7 封堵器系統(tǒng)的模擬使用
該項(xiàng)測(cè)試的目的是使用模擬預(yù)期植入環(huán)境的模型來評(píng)估封堵器系統(tǒng)的使用性能。表3列出了應(yīng)考慮的與封堵器模擬使用試驗(yàn)相關(guān)的三個(gè)最關(guān)鍵性能指標(biāo)、潛在失效模式、失效對(duì)器械的影響及潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。
封堵器系統(tǒng)的模擬使用測(cè)試的關(guān)鍵是解剖模型的確定，因此，選擇解剖模型時(shí)宜考慮到封堵器輸送到預(yù)期植入部位的輸送路徑的直徑、成角、迂曲及血管順應(yīng)性等參數(shù)。圖4給出了封堵器系統(tǒng)的模擬使用模型。
4.小結(jié)
本文主要針對(duì)YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)中一些關(guān)鍵性能指標(biāo)的試驗(yàn)方法進(jìn)行了解讀。除上述性能指標(biāo)外，標(biāo)準(zhǔn)在設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)部分還包括尺寸、拉伸強(qiáng)度、穩(wěn)固性能等許多其他重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施后，國(guó)內(nèi)外相關(guān)封堵器生產(chǎn)企業(yè)可參照該標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，結(jié)合自身產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特性，制定其產(chǎn)品技術(shù)要求，監(jiān)管部門也將該標(biāo)準(zhǔn)作為封堵器產(chǎn)品安全有效性的重要評(píng)價(jià)依據(jù)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
