質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在制劑的設(shè)計(jì)過(guò)程中發(fā)揮到關(guān)鍵性的作用，使得最終的制劑產(chǎn)品安全有效，質(zhì)量可控。本文以國(guó)內(nèi) 28 篇文獻(xiàn)為依據(jù)，對(duì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用進(jìn)行了概述和總結(jié)，闡述了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design, QbD）的概念并探討了其在藥物制劑設(shè)計(jì)過(guò)程中發(fā)揮的作用；對(duì) QbD 的總體研究思路以及其在固體制劑、液體制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用進(jìn)行了概述并闡述了 QbD 理念在中藥緩控釋制劑的研發(fā)思路；最后總結(jié)了 QbD 理念在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用前景并進(jìn)行了討論。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用是一種科學(xué)有效的新方法，具有很高的研究?jī)r(jià)值，具有著極其重要的作用。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）是于 2006 年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次提出的一種先進(jìn)的科學(xué)理念——用于藥品的研發(fā)生產(chǎn)，隨后，便被人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）納入了新藥開(kāi)發(fā)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)范當(dāng)中。目前，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這個(gè)先進(jìn)理念正逐漸被人類認(rèn)知并應(yīng)用于各種制劑的研發(fā)生產(chǎn)制備當(dāng)中，其正處于蓬勃發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，而這一理念的應(yīng)用，為人類藥品研發(fā)生產(chǎn)制備帶來(lái)的結(jié)果是的最終產(chǎn)品的高效生產(chǎn)率、高質(zhì)量、低風(fēng)險(xiǎn)和低召回。根據(jù)ICH的質(zhì)量指導(dǎo)文件中已明確提出的 QbD 原則[1]表明，建議醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)當(dāng)從傳統(tǒng)的“質(zhì)量源于檢測(cè)”的觀念轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的觀念[2-3]，進(jìn)而從根本上進(jìn)一步地改變醫(yī)藥行業(yè)的制劑研發(fā)制備生產(chǎn)的理念。
何謂“質(zhì)量源于檢測(cè)”，顧名思義，我們可以該理念理解為：藥品的最終質(zhì)量是否過(guò)關(guān)，只依賴于最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)環(huán)節(jié)；而“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”則徹底打破了這種傳統(tǒng)的理念，該理念強(qiáng)調(diào)的是從目標(biāo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)源頭開(kāi)始，在設(shè)計(jì)及生產(chǎn)制備中就逐步進(jìn)行“檢驗(yàn)”，讓制劑的整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程伴隨著檢驗(yàn)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這種先進(jìn)的理念在制劑的設(shè)計(jì)過(guò)程中，具有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，為高質(zhì)量藥品的生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
1、QbD 的概念及其在藥物制劑設(shè)計(jì)過(guò)程中發(fā)揮的作用
1.1QbD 的概念
根據(jù) ICH Q8（R2）指南，其將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）這個(gè)理念定義成為“一套系統(tǒng)的研發(fā)方法，即從預(yù)定的目標(biāo)開(kāi)始，基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理技術(shù)，重視對(duì)影響藥品性質(zhì)的質(zhì)量屬性，重視對(duì)制備工藝過(guò)程的理解以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制”。
實(shí)施 QbD 理念強(qiáng)調(diào)充分理解原料藥物的性質(zhì)和工藝參數(shù)對(duì)藥品質(zhì)量的影響，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝參數(shù)的控制，將藥物的處方設(shè)計(jì)研發(fā)、工藝參數(shù)的優(yōu)化、過(guò)程質(zhì)量的控制及質(zhì)量的監(jiān)督管理相結(jié)合，以加深對(duì)藥品及其生產(chǎn)過(guò)程的理解[4-7]，只有對(duì)藥品研發(fā)制備生產(chǎn)過(guò)程有著更加深入層次的理解，才可以提高藥品的質(zhì)量。
按照 QbD 的概念，我們可以將其理解為“一個(gè)藥品從開(kāi)始研發(fā)就要考慮到藥品的最終質(zhì)量”，即在處方的設(shè)計(jì)及選擇、制備工藝路線的確定及優(yōu)化、工藝參數(shù)的選擇及優(yōu)化、物料配比的控制等各個(gè)相關(guān)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累詳盡的理論和數(shù)據(jù)，在深入透徹理解的基礎(chǔ)上，確定藥品的最優(yōu)配方配比和藥品生產(chǎn)的最佳工藝路線，從而滿足工藝參數(shù)的需求和最終產(chǎn)品的質(zhì)量需求。
1.2QbD 理念在藥品生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程中發(fā)揮的作用
一個(gè)藥品的生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程是需要經(jīng)過(guò)極其繁瑣復(fù)雜的各種步驟，但無(wú)論研發(fā)生產(chǎn)方式如何，最終都殊途同歸，目的都是要保證藥物的安全有效且質(zhì)量可控。基于 QbD 的這種理念，不但可以更加保證藥品的安全有效性與質(zhì)量可控性，同時(shí)還可以大大提高藥品的生產(chǎn)效率，減少物料損耗。在未將 QbD 運(yùn)用到藥品生產(chǎn)研發(fā)中之前，藥品的合格與否只依賴于藥品的最終檢驗(yàn)，而當(dāng)QbD 的理念被發(fā)掘并投入其中之后，從過(guò)去的只單純依賴藥品的最終檢驗(yàn)，到對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行合理的控制，再到藥物的設(shè)計(jì)和研究階段的控制，使得藥品質(zhì)量監(jiān)管的位置逐漸前移。簡(jiǎn)單來(lái)講，就是從源頭上逐步強(qiáng)化了質(zhì)量監(jiān)督管理體系，是一種科學(xué)有效的控制方法，更加確保了藥品質(zhì)量，保證了藥物的安全。在生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程中，由于研發(fā)開(kāi)始前積累了詳盡的數(shù)據(jù)，并通過(guò)各種方法手段確定了最優(yōu)的配方配比以及生產(chǎn)工藝路線，便大大降低了研發(fā)生產(chǎn)中的難度，提高了藥品質(zhì)量，降低了藥品的召回率，同時(shí)，也大大提高了生產(chǎn)效率。
2、QbD 理念的總體研究思路以及其在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
固體制劑是我們非常熟悉的一種制劑，本綜述將從以下幾種不同劑型的藥物對(duì) QbD 進(jìn)行概述——散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、液體制劑、緩控釋固體制劑和微球制劑，由于片劑、膠囊劑及緩控釋固體制劑的制備工藝較為復(fù)雜，需要考慮的因素較為繁多，本綜述會(huì)著重進(jìn)行探討。
2.1QbD 理念的總體研究思路
根據(jù) QbD 的理念，一個(gè)藥品的生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程可以分為以下三個(gè)主要的階段。第一個(gè)階段是處方前研究階段，即對(duì)所預(yù)選的化合物進(jìn)行一些列基本性質(zhì)的研究探討，比如物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)等等，并且對(duì)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行一些列的評(píng)估，為后期生產(chǎn)研發(fā)提供各種依據(jù)和數(shù)據(jù)；第二個(gè)階段是處方和工藝的設(shè)計(jì)及優(yōu)化，使得藥品的研發(fā)生產(chǎn)達(dá)到物料消耗最少，生產(chǎn)效率最優(yōu)；第三個(gè)階段是將最終設(shè)計(jì)空間轉(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)[8]即投入到車間生產(chǎn)。
基于 QbD 理念而實(shí)施的研發(fā)生產(chǎn)步驟，可以大致分為以下幾步：第一，需要確定目標(biāo)產(chǎn)品，也就是最終想要獲得的產(chǎn)品；第二，針對(duì)于該目標(biāo)產(chǎn)品，需要確定其質(zhì)量概況（產(chǎn)品質(zhì)量特征需求，QTPP）；第三，確定該藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），并對(duì)其進(jìn)行一系列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；第四，定義該藥品的設(shè)計(jì)空間（DS）——與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵物料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的建立及優(yōu)化，并對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；第五，定義工藝流程的設(shè)計(jì)空間；第六，設(shè)計(jì)并實(shí)施控制策略——控制工藝流程；第七，進(jìn)行工藝驗(yàn)證；通過(guò)驗(yàn)證之后投入到實(shí)際生產(chǎn)中并且可以通過(guò)過(guò)程分析技術(shù)（PAT），對(duì)制備工藝進(jìn)行持續(xù)的改進(jìn)。
2.2QbD 理念在固體制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
2.2.1 散劑
散劑相對(duì)于其他劑型而言，其制備工藝極其簡(jiǎn)單。雖然只需要藥物粉末與輔料直接混合，但是需要考慮到的因素仍然有許多。例如粒度，水分，藥物與輔料之間是否發(fā)生相互作用等等，若只進(jìn)行產(chǎn)品的最終檢驗(yàn)，且結(jié)果是不合格的情況下，會(huì)造成物料的浪費(fèi)，增加了生產(chǎn)消耗。而將QbD 的理念運(yùn)用其中，我們就可以在生產(chǎn)研發(fā)前，進(jìn)行處方前研究，針對(duì)于所預(yù)選的藥物化合物及輔料進(jìn)行基本性質(zhì)的研究，針對(duì)以產(chǎn)品特征需求和產(chǎn)品質(zhì)量特征需求來(lái)嚴(yán)格篩選生產(chǎn)工藝參數(shù)和物料配比，增加對(duì)制備工藝的理解，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估逐步排查各個(gè)步驟中所存在的風(fēng)險(xiǎn)因素及問(wèn)題，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化及驗(yàn)證。這些大大提高了藥品的質(zhì)量并且降低了生產(chǎn)過(guò)程中誤差的出現(xiàn)。在將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念應(yīng)用于冰硼散散劑的質(zhì)量研究[9]中，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（RA）,識(shí)別出影響該制備工藝參數(shù)的關(guān)鍵工藝步驟是物料的前處理（干燥、洗凈、切割等）、粉碎、過(guò)篩、混合分裝以及包裝貯存，而影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含量均勻度、裝量差異、包裝密封性等）的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括過(guò)篩篩網(wǎng)的目數(shù)、混合時(shí)間、包裝熱合溫度；通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE），對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行函數(shù)關(guān)系的確定，確定合適的設(shè)計(jì)空間和控制空間，對(duì)工藝及處方物料進(jìn)行優(yōu)化，確保了該散劑的有效性、穩(wěn)定性和安全性。
2.2.2 顆粒劑
我們可以將顆粒劑理解為，在散劑的基礎(chǔ)上，向其中加入一定量的粘合劑，制成干燥顆粒后所得的制劑。并且其制備過(guò)程相對(duì)于其他劑型而言也較為簡(jiǎn)單，但是在處方中由于粘合劑的加入，相當(dāng)于物料的多樣性有所增加，且由于其制備工藝的多樣性，在制備、前、中后需要考慮的因素會(huì)有所增加，所以，顆粒劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目也有所增加，結(jié)合 QbD 的理念會(huì)使得制備的難度降低，在保證藥品高質(zhì)量的同時(shí)提高了生產(chǎn)效率。在基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的紅花顆粒的制備實(shí)驗(yàn)中[10]，經(jīng)前期的處方前研究，確定了原料藥及各種輔料的性質(zhì)、各種物料的配比以及制備工藝的最優(yōu)方法，在降低了制備該顆粒劑的難度同時(shí)提高了該顆粒劑各項(xiàng)質(zhì)量檢查項(xiàng)目的合格率?；赒bD 的理念，并通過(guò)對(duì)顆粒劑各項(xiàng)工藝參數(shù)的優(yōu)化，使得所得產(chǎn)品的各項(xiàng)性質(zhì)在一定程度上都達(dá)到了最優(yōu)。所以我們不難看出，這便是融入 QbD 理念的優(yōu)勢(shì)所在，為顆粒劑的質(zhì)量檢查的高合格率提供了有效且合理的數(shù)據(jù)支持和理論依據(jù)，再者而言就是降低了制備過(guò)程中的各種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，使得生產(chǎn)制備過(guò)程較為順利的完成。
2.2.3 片劑
片劑是原料藥物與合適的輔料制備成的片狀固體制劑，有多種制備工藝，由于片劑內(nèi)需要多種輔料。如潤(rùn)濕劑、崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑，所以每種制備工藝均需考慮諸多因素，以保證藥物與輔料之間，輔料與輔料之間的相互影響達(dá)到最優(yōu)甚至相互無(wú)影響而達(dá)到相輔相成。若將一種藥物制備成緩控釋片劑，則其制備工藝會(huì)難上加難，并且需要考慮到骨架材料的緩控釋效果以及是否影響藥物的釋放的諸多因素。片劑的崩解度會(huì)影響藥物的吸收速率，這便要求物料的配比和制備工藝參數(shù)達(dá)到最優(yōu)化，應(yīng)用 QbD 理念將會(huì)使這種復(fù)雜的，有難度的，要求高的制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單化，研發(fā)制備之前的詳盡的數(shù)據(jù)，為工藝參數(shù)的優(yōu)化提供了數(shù)據(jù)支持；每個(gè)步驟的優(yōu)化都相當(dāng)于每個(gè)步驟的監(jiān)管，大大提高了藥品的質(zhì)量，同時(shí)降低了物料的消耗。以仙曲片片劑薄膜包衣工藝為例[11]，該實(shí)驗(yàn)以 QbD 理念為依據(jù)，采用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，通過(guò)建立合理的設(shè)計(jì)空間為仙曲片薄膜包衣過(guò)程提供了預(yù)測(cè)模型，提高了包衣過(guò)程的可控性和可適用性，保證了穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。在實(shí)驗(yàn)前，基于 QbD 理念進(jìn)行實(shí)驗(yàn)步驟，首先明確了產(chǎn)品質(zhì)量的目標(biāo)，通過(guò)了解仙曲片理化性質(zhì)，分析薄膜包衣過(guò)程中的各種風(fēng)險(xiǎn)因素，確立了關(guān)鍵工藝參數(shù)并對(duì)仙曲片薄膜包衣工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)與優(yōu)化，取各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的仙曲片素片，選擇折光系數(shù)符合要求的包衣預(yù)混劑對(duì)其進(jìn)行薄膜包衣，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，利用 Box-Behnken 響應(yīng)面法[12-13]優(yōu)化薄膜包衣參數(shù)，篩選出仙曲片薄膜包衣最優(yōu)的工藝參數(shù)并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，為產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了質(zhì)量基礎(chǔ)。通過(guò) QbD 理念在該實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，使得制備的工藝參數(shù)趨于最優(yōu)化，降低了生產(chǎn)操作中的誤差，提高了藥品的生產(chǎn)效率，降低了包衣過(guò)程的難度，使得整個(gè)制備工藝可以較為順利的進(jìn)行。
2.2.4 膠囊劑
膠囊劑相對(duì)于以上所述的三種固體制劑，由于其在原料藥物和輔料之外還包裝了空心膠囊或者軟質(zhì)囊材，所以膠囊劑有著更高的質(zhì)量要求和更難的制備工藝。由于膠囊外殼和片劑包衣有著本質(zhì)上的區(qū)別(無(wú)論是制備材料還是制備工藝),所以需要考慮的相互影響因素更加繁瑣復(fù)雜，包括藥物與輔料之間、輔料與輔料之間、藥物與膠囊外殼之間和輔料與膠囊外殼之間。根據(jù)鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的處方工藝研究，其基于 QbD 的理念，應(yīng)用于該藥物的開(kāi)發(fā)。由美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的Flomax（鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊）自上市以來(lái)，由于其療效良好而被廣泛應(yīng)用。該試驗(yàn)以其為參比制劑，基于 QbD 的理念，制備了一種體外溶出行為與其相似的鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊[14]。該藥物在小腸中和胃部的釋放度受較多條件的限制，所以其可以設(shè)計(jì)的空間較小。但是將 QbD 的理念應(yīng)用于其中后，結(jié)果證明：應(yīng)用 QbD 理念于其中后，不僅可以快速尋找出設(shè)計(jì)空間，而且還可使得該藥物的質(zhì)量得到了提高，對(duì)其制備進(jìn)行了有效控制，降低了制備中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提高了生產(chǎn)效率。
2.2.5 緩控釋片劑
與傳統(tǒng)的藥物劑型相比，緩控釋制劑具有顯著的優(yōu)勢(shì)，首先最基本的一點(diǎn)就是可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，其次緩控釋制劑使藥物得釋放趨于一個(gè)平穩(wěn)的狀態(tài)，避免了藥物的突釋所帶來(lái)的副作用，可將藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在最小有效濃度和最小中毒濃度之間，降低了用藥的次數(shù)，顯著提高了用藥的安全性和患者的依從性[15]。
基于以上的優(yōu)勢(shì)，將藥物制備成緩控釋制劑已經(jīng)逐漸趨于常態(tài)化，尤其是口服緩控釋片劑最為常見(jiàn)，其中緩控釋骨架片劑是占主導(dǎo)地位，其以親水性凝膠骨架材料為釋放藥物的載體。現(xiàn)將QbD 理念融入到制備緩控釋骨架片劑之中，將市售的茶堿緩釋片作為參比制劑，以確定 QbD 理念在制劑制備中的科學(xué)有效性。制備緩釋片的關(guān)鍵在于它的釋藥過(guò)程，該研究首先通過(guò)文獻(xiàn)查閱了解茶堿的理化性質(zhì)，茶堿的臨床常用劑型為氨茶堿片劑，之后進(jìn)一步確定了影響關(guān)鍵物料屬性的各種因素，確定了處方的組成及物料配比，如粘合劑、稀釋劑的性質(zhì)及用量，并進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，接著采用了 4 因素 3 水平 L18 正交表對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了設(shè)計(jì)和試驗(yàn)，并且對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，確定了對(duì)實(shí)驗(yàn)有影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)，最后找出了設(shè)計(jì)空間，進(jìn)行了工藝參數(shù)以及處方組成的最優(yōu)化和驗(yàn)證。由最后參比制劑和研究制備的制劑，對(duì)比了兩制劑的釋放度曲線的相似因子，表明融入 QbD 理念所制備的緩釋凝膠骨架片各項(xiàng)均符合要求[16]。
2.3QbD 理念在液體制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
液體制劑相對(duì)于固體制劑而言，劑量易于劃分，藥物以分子或者小微粒分散在分散介質(zhì)中，藥物吸收速度快，生物利用度較高，同時(shí)可減少藥物的刺激性[15]。以下著重介紹 QbD 在注射劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用和注射用無(wú)菌粉末設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。
2.3.1 注射劑
注射劑作為目前臨床應(yīng)用范圍較廣的劑型之一，除了具有上述優(yōu)點(diǎn)以外，還具有以下特點(diǎn)：
①可以定位給藥和局部給藥
②無(wú)法口服的藥物可以制備成注射劑
③無(wú)法口服給藥的患者可用注射劑給藥。
注射液是直接進(jìn)入血液循環(huán)中，所以風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)相對(duì)于片劑更高[17]，就要求其需要更高且更多的質(zhì)量要求，如要求無(wú)熱源，無(wú)菌，不溶性微粒、滲透壓、Ph 應(yīng)符合要求等諸多質(zhì)量要求，所以無(wú)論是在制劑設(shè)計(jì)還是研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)每一步的所得產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)更為嚴(yán)格合理。應(yīng)用 QbD 理念進(jìn)行注射劑的研發(fā)生產(chǎn)具有重大意義，主要是對(duì)引起注射劑的一切風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源進(jìn)行分析，包括處方因素和工藝因素，并且應(yīng)用 QbD 對(duì)注射劑進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，使得最終的產(chǎn)品達(dá)到安全有效、質(zhì)量可控。
首先應(yīng)對(duì)注射劑的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源進(jìn)行分析，主要包括無(wú)菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲(chǔ)存器具對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。根據(jù) QbD 對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，包括處方、制備工藝以及儲(chǔ)存，通過(guò)對(duì)外界環(huán)境中和生產(chǎn)過(guò)程總的影響因素進(jìn)行科學(xué)有效的控制，使以上風(fēng)險(xiǎn)降至最低甚至不存在。其次通過(guò)查閱文獻(xiàn)或者是對(duì)原研藥的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行解讀，定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，由風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源分析，確立關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括無(wú)熱源，無(wú)菌，不溶性微粒、滲透壓、pH 和顏色。再次是對(duì)關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行分析，如分配系數(shù)、溶解度、pKa 等等，對(duì)處方工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最為重要的是無(wú)菌保證，即對(duì)滅菌工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在條件允許的情況下，選擇風(fēng)險(xiǎn)最小的滅菌工藝，一般為過(guò)度滅殺法。然后進(jìn)行設(shè)計(jì)空間的尋找并進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)并進(jìn)行有效控制，最終得到最優(yōu)的處方和工藝參數(shù)達(dá)到產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控[17]。
2.3.2 注射用無(wú)菌粉末
注射用無(wú)菌粉末亦被稱為粉針劑，根據(jù)生產(chǎn)制備的工藝路線的區(qū)別，可將其分為注射用無(wú)菌分裝制品和注射用冷凍干燥制品[15]。二者的質(zhì)量要求除上述相同之外，還有裝量差異，和冷凍干燥工藝的要求應(yīng)符合規(guī)定。
2.3.2.1 注射用無(wú)菌分裝制品
注射用無(wú)菌分裝制品中的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源除除無(wú)菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲(chǔ)存器具對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響之外，還包括裝量差異以及藥物的穩(wěn)定性。通過(guò)文獻(xiàn)查閱得知影響裝量差異的因素是待分裝制品的流動(dòng)性，因其會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以也同樣是關(guān)鍵物料屬性（CMAs）之一。通過(guò)對(duì)關(guān)鍵物料屬性的識(shí)別，通過(guò)各種方法進(jìn)行有效的控制，若由于物料吸濕性較高而引起的流動(dòng)性較差，應(yīng)通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)尋找出適宜的環(huán)境濕度并且控制儲(chǔ)藏的密封性；若由于藥物本身的流動(dòng)性差，可通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)尋找出合適的方法如粉碎或者是噴霧干燥以改變物料粒度大小和形態(tài)[15]。尋找設(shè)計(jì)空間以確保各因素變動(dòng)的可接受范圍內(nèi)，藥物治療得到有效控制。
2.3.2.2 注射用冷凍干燥制品
注射用無(wú)菌粉末中的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源除無(wú)菌保證是否合格、熱源、不溶性微粒（生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)）、注射器具和儲(chǔ)存器具對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響之外，還包括冷凍干燥工藝參數(shù)的影響，即關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）之一，冷凍干燥可能會(huì)引入的風(fēng)險(xiǎn)因素包括，藥物含水量過(guò)高、產(chǎn)品外形不飽滿、噴瓶[15]。應(yīng)對(duì)該工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)制定有效的控制策略，并對(duì)該工藝進(jìn)行優(yōu)化，這要求對(duì)該工藝進(jìn)行深入層次的理解，考察關(guān)鍵工藝參數(shù)的可變動(dòng)范圍，確保藥品質(zhì)量在可接受范圍內(nèi)滿足需求。
2.4中藥緩控釋制劑
中藥可以說(shuō)是一種復(fù)方制劑，與現(xiàn)階段應(yīng)用極為廣泛的化學(xué)藥物相比，它包含的成分復(fù)雜且繁多，用途多，作用位點(diǎn)不明確，不同用途的有效成分有可能存在差異，并可能存在不明確的成分。因此若想對(duì)中藥制劑進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，而進(jìn)行有效合理的控制就在于 QbD 理念的融入，即在目標(biāo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)過(guò)程中，尋找并確定影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的因素進(jìn)而將其優(yōu)化[18]。現(xiàn)以模擬制備中藥滲透泵片劑為例，遵循 QbD 的研發(fā)理念，應(yīng)在制備該制劑時(shí)，考慮一下要點(diǎn)：首先明確該中藥滲透泵片的用途，由于中藥中成分復(fù)雜繁多，應(yīng)明確其主要有效成分；其次確定該有效成分的累計(jì)釋放度并繪制曲線；再次是關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的確定：在滲透泵片劑中，關(guān)鍵的物料影響因素有很多，比如致孔劑的用量和類別；滲透壓活性物的用量和類別；推動(dòng)劑的用量和類別；半透膜材料的選擇；包衣液的濃度和增塑劑的用量及類別[19]，然后就是通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尋找制劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）來(lái)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）及其設(shè)計(jì)空間（DS），在設(shè)計(jì)空間的可接受范圍內(nèi)，控制關(guān)鍵影響因素并尋找到風(fēng)險(xiǎn)最低的制備工藝，來(lái)提升制備工藝的穩(wěn)定性和靈活性[20]。中藥的緩控釋制劑屬于近些年來(lái)中藥制劑中研究的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)，極具應(yīng)用前景，將 QbD 理念與中藥緩控釋制劑結(jié)合，一定是極具發(fā)展前途的研發(fā)制備方法。
2.5微球制劑
微球是指將主藥溶解或者分散在天然或者合成的高分子材料中所形成的微小球狀聚合物；微球制劑主要由主要和高分子材料兩部分組成，其中高分子材料作為載體必須是生物可降解的。在微球制劑的研發(fā)過(guò)程中應(yīng)用 QbD 理念，以得到最優(yōu)的微球制劑。
首先需要通過(guò)查閱文獻(xiàn)，運(yùn)用 QbD 理念確定微球制劑的 QTPP，以醋酸亮丙瑞林微球[21-22]為例進(jìn)行概述。首先，目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況包括要素包括劑型、劑型設(shè)計(jì)、給藥途徑、規(guī)格、藥代動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、藥品質(zhì)量屬性和給藥方式，見(jiàn)表 1[23]。
其次，確定產(chǎn)品的 CQAs——物理、化學(xué)、微生物、生物性質(zhì)或者特征，應(yīng)確保 CQAs 在界定的范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期產(chǎn)品的質(zhì)量合格[24]。
參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局注射用醋酸曲普瑞林進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（JX20160400），并結(jié)合上文文獻(xiàn)，經(jīng)初步分析得出微球制劑的 CQAs，包括鑒別、載藥量、含量限度、含量均勻度、粒度分布、殘留溶劑、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、通針性、無(wú)菌、熱源、可見(jiàn)異物。見(jiàn)表 2[23]。
第三步，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定出對(duì) CQAs 有影響的 CMAs 和 CPPs，進(jìn)一步加深對(duì)工藝的理解。第四步確定設(shè)計(jì)空間，合理的設(shè)計(jì)空間確保了產(chǎn)品的高質(zhì)量；通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)已掌握的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，在理論上首先建立知識(shí)空間，在該基礎(chǔ)上通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)確定出最終的設(shè)計(jì)空間。第五步控制工藝流程，即得出一個(gè)符合各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制空間。在控制空間內(nèi)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝流程產(chǎn)生影響的一系列因素會(huì)得到有效控制，確保其在可控空間范圍內(nèi)。最后便是對(duì)該產(chǎn)品的不斷改進(jìn)和改善過(guò)程。
3、QbD 在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用前景
應(yīng)用 QbD 理念生產(chǎn)制劑的目的就是在制劑過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)有效的控制[25-30]，高質(zhì)量的藥品指的是藥品質(zhì)量穩(wěn)定，更是適用人群對(duì)藥品的認(rèn)可度或好評(píng)度，控制和優(yōu)化藥品的制備工藝和配料配比便是優(yōu)化藥品質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán)，QbD 理念就是因此而誕生。
目前，QbD 理念在固體制劑和注射劑中具有著的廣泛應(yīng)用，雖然基于 QbD 理念的制備，會(huì)使得在研發(fā)生產(chǎn)的前期投入較大量的人力、物力、精力和財(cái)力，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，QbD 的實(shí)施使藥物產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中的浪費(fèi)率和生產(chǎn)消耗都顯著降低，同時(shí)提高了勞動(dòng)效率，對(duì)控制工藝保證質(zhì)量起到了決定性的作用[31-32]。
我認(rèn)為在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的核心在于設(shè)計(jì)空間（DS），設(shè)計(jì)空間在一個(gè)藥品的整個(gè)研發(fā)制備生產(chǎn)過(guò)程中起到核心作用，我們可以將其理解為，在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，找出更寬泛的合適且合格的空間來(lái)對(duì)藥物的物料配比、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行修改優(yōu)化，在設(shè)計(jì)空間中，各因素在可接受的范圍內(nèi)變動(dòng)，均不會(huì)影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，這一點(diǎn)可以通過(guò)很普通且實(shí)際的例子來(lái)反映，實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備到實(shí)際生產(chǎn)，這一工藝放大的過(guò)程，需要保證最終生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，這就可以理解為在設(shè)計(jì)空間內(nèi)尋找出的可接受范圍，在這一范圍內(nèi)，各種因素的變化及波動(dòng)都不會(huì)影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，這一優(yōu)勢(shì)可以為我們解決研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中的難題，具有極其重要的應(yīng)用價(jià)值和極其廣泛的應(yīng)用范圍。
在監(jiān)督管理方面，傳統(tǒng)的藥品制備前、中、后的每個(gè)操作單元之間雖有一定的聯(lián)系，但聯(lián)系的并不緊密，也沒(méi)有將各個(gè)單元之間結(jié)合。而基于 QbD 的理念，則是將研發(fā)、審評(píng)、生產(chǎn)和監(jiān)管等多個(gè)單元有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，從根本上為控制并提高藥品的質(zhì)量奠定了一定的科學(xué)基礎(chǔ)，為藥品的監(jiān)督管理提供了新的理念和方法，并且由于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和工藝驗(yàn)證的存在，目標(biāo)產(chǎn)品的制備難度會(huì)大大降低而最終產(chǎn)品的質(zhì)量則會(huì)顯著提高。
在生產(chǎn)制備方面，傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)制備中，由于不存在所謂的處方前研究，沒(méi)有詳盡的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，沒(méi)有確立制備工藝的最優(yōu)參數(shù)，更沒(méi)有設(shè)計(jì)空間的建立，所以生產(chǎn)完成的藥品不合格率相比于現(xiàn)如今基于 QbD 理念而設(shè)計(jì)生產(chǎn)出的藥物低很多，強(qiáng)制召回不合格藥物的事件也時(shí)有發(fā)生。并且在傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)制備方法中，由于設(shè)備的改變以及磨損、物料的變更、環(huán)境的差異以及生產(chǎn)人員的經(jīng)驗(yàn)不同，很容易造成產(chǎn)品批次間質(zhì)量的不穩(wěn)定甚至不合格。
基于以上所述，QbD 理念能顯著提高藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性和生產(chǎn)研發(fā)效率，并且縮短藥物的審批時(shí)間，降低產(chǎn)品的制備成本，減少產(chǎn)品不合格、召回的概率，更重要的是降低了藥品生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程中物料的浪費(fèi)和生產(chǎn)消耗。這一先進(jìn)的理念為人類提供了無(wú)法言喻的便捷并帶來(lái)了極其出色的效果，但其潛在的應(yīng)用性一定還遠(yuǎn)不如此，我相信，在不久的將來(lái)，QbD 理念將不僅僅應(yīng)用于固體制劑、注射劑等常用劑型，甚至在納米級(jí)制劑，靶向性制劑中，都會(huì)出現(xiàn)基于 QbD 理念而設(shè)計(jì)出的各種制劑，在不久的未來(lái)，QbD 理念的應(yīng)用只會(huì)更加地深入、更加的廣泛、更加的靈活，為各種新劑型的成功研發(fā)制備提供有力保證。
4、討論
QbD 理念在制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用已經(jīng)得到了較為廣泛的認(rèn)可，它是一個(gè)將監(jiān)管體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和優(yōu)化深化集于一體的藥品研發(fā)方法，最重要的是，它將藥品質(zhì)量的控制遷移至藥品的設(shè)計(jì)階段，從源頭實(shí)施質(zhì)量管理，對(duì)藥品的高質(zhì)量生產(chǎn)具有決定性作用。并且，在檢驗(yàn)藥品是否合格時(shí)，可以通過(guò)雙重判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)提高藥品的質(zhì)量，即要求最終藥品既要滿足藥品質(zhì)量的合格標(biāo)準(zhǔn)，又要使藥品的各因素均在設(shè)計(jì)空間的界定范圍內(nèi)，從而獲得最優(yōu)的產(chǎn)品。
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