生物制品的生產(chǎn)過程會隨著時間而變化，過程會不斷改進，需要企業(yè)不斷進行回顧——因此監(jiān)管機構(gòu)希望企業(yè)長期關(guān)注如何能確保生產(chǎn)工藝持續(xù)始終保持如最初驗證過的一樣。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對此建議企業(yè)開展持續(xù)工藝驗證（CPV，Continued Process Verification）。
當(dāng)企業(yè)的生物工藝已經(jīng)被設(shè)計與開發(fā)出來，相關(guān)的DoEs實驗已經(jīng)執(zhí)行并經(jīng)過了妥善分析，工藝驗證也已經(jīng)完成（可能是三個批次的生產(chǎn)）并且生成了驗證報告；繼而FDA或其他監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)并同意繼續(xù)整個過程，企業(yè)甚至已經(jīng)有了一些基于數(shù)據(jù)的放行標(biāo)準(zhǔn)，此時工藝部門是不是就可以進行慶祝并將剩下的工作全部交給質(zhì)量和運營部門了呢？并不完全是這樣。
不容忽視的是，GMP生物制品的生產(chǎn)過程會隨時間發(fā)生不斷的更新和改變，在未來不一定還會與最初設(shè)計的過程完全相同。對此，F(xiàn)DA建議的解決方法是開展持續(xù)工藝驗證（CPV）。在FDA的工藝驗證指南中，提到了三個階段的工藝驗證方法論，第三階段便是在闡述CPV的問題。CPV是質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）工藝開發(fā)理念中極容易被低估的部分：它持續(xù)時間長，卻經(jīng)常在最后關(guān)頭才被提及，工藝工程部門對其投入的資源不足，質(zhì)量部門也往往不夠重視。
1、CPV的基礎(chǔ)與核心
CPV的基礎(chǔ)工作要求其實非常簡單直白，其中基本的要求是藥企必須持續(xù)不斷地驗證關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs，Critical Quality Attributes）、關(guān)鍵過程參數(shù)（CPPs，Critical Process Parameters）以及其他相關(guān)的工藝信息，以確保對已驗證狀態(tài)的維護。這個過程不僅包括對可接受條件的檢查，還包括使用合適的軟件程序?qū)@些屬性和參數(shù)進行趨勢化分析與詳細的監(jiān)控。
那么實行CPV應(yīng)從哪里著手呢？首先，F(xiàn)DA的《工藝驗證指南：一般原則和實踐》（Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices）為我們提供了綱要：“工藝驗證被定義為對數(shù)據(jù)的收集與整理過程。該過程從工藝設(shè)計階段持續(xù)到生產(chǎn)階段，建立了一個科學(xué)的依據(jù)以證明工藝可以持續(xù)的交付質(zhì)量合格的產(chǎn)品。”
此外，CPV也是一個收集和分析數(shù)據(jù)的框架，可以確保藥品生產(chǎn)工藝處于持續(xù)的控制狀態(tài)。這種對工藝過程的控制狀態(tài)也與工藝驗證的最終目標(biāo)一致，這就是為什么FDA將其納入了整體驗證方法：“必須建立一個持續(xù)的項目來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品生產(chǎn)和工藝數(shù)據(jù)。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)該包括相關(guān)的工藝過程趨勢和工藝輸入物料、在制品物料以及稱配質(zhì)量數(shù)據(jù)。” ［《工藝驗證指南》§211.180(e) ］
目前，網(wǎng)上有許多描述CPV方法的論文和大量執(zhí)行良好的案例可供研究。對于總體驗證策略的快速回顧，過程通?？梢员环譃?個階段：
（1）工藝表征研究；
（2）工藝性能確認；
（3）持續(xù)工藝驗證。
顯而易見，CPV是工藝表征研究和性能確認的延續(xù)。但是這并不僅是一個簡單的分階段過程，后文會對其進行詳細介紹，來自過程（1）和過程（2）的信息均應(yīng)該包括在CPV中。
CPV可以有多種形式，但其核心是一個持續(xù)研究計劃。該計劃包括了在GMP生物制品生產(chǎn)過程中需要持續(xù)監(jiān)控的參數(shù)和屬性列表。不合格的標(biāo)準(zhǔn)、偏差和發(fā)展趨勢必須定期與工程、制造和質(zhì)量部門的主題專家進行評審，以確保工藝盡可能地時刻都保持在受控的狀態(tài)。通常我們能夠在控制圖上對這些關(guān)鍵的參數(shù)值和屬性值進行監(jiān)測，但需要注意，控制圖的繪制采樣頻率需與生產(chǎn)制造節(jié)奏相匹配。
那么實行CPV能為企業(yè)帶來什么收益呢？通常有以下3點：
（1）確保合規(guī)。
實際上，企業(yè)必須這么做，F(xiàn)DA對此也有明確的要求。因為FDA會認定CPV是工藝驗證計劃的一部分，所以他們會在GMP審核的時候檢查確認企業(yè)的持續(xù)工藝驗證計劃。如果沒有足夠的證據(jù)來證明對生物生產(chǎn)過程進行了充分的檢測，企業(yè)將會收到監(jiān)管機構(gòu)發(fā)出的警告信。這也是我們觀察到的很常見的檢查缺陷項之一。
（2）避免批次損失。
生物制品商業(yè)化生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的一個失敗批次可能會耗費公司數(shù)百萬美元的成本。而采用一個健全的持續(xù)工藝驗證程序和正確的控制策略，可以有效地避免商業(yè)化生產(chǎn)中出現(xiàn)的失敗批次。甚至即使當(dāng)無法挽救整批產(chǎn)品的失敗，也可通過迅速完成調(diào)研并解決問題來縮短處理時間，從而給企業(yè)整體生產(chǎn)過程帶來巨大的收益。
（3）緩解偏差。
通過CPV方案可以輕易地發(fā)現(xiàn)工藝的長期發(fā)展趨勢和可能發(fā)生的偏差。報警限提醒、軟件趨勢監(jiān)測、甚至是對工藝過程的多變量分析控制，都能夠在首次檢驗結(jié)果超標(biāo)（OOS，Out of Specification）發(fā)生很久之前提醒負責(zé)的人員注意。實行CPV后，不論是材料（如凝膠或介質(zhì)）降解又或是細胞生成降解，OOS均可以有效緩解。
2、進行CPV需要考慮的問題
2.1CPV使用的數(shù)據(jù)來源
正如本文一開始便提到的，所有之前的步驟產(chǎn)生的信息對CPV方案的建立都是有幫助的，其中最常見的信息包括：
工藝開發(fā)數(shù)據(jù)：工藝表現(xiàn)的基本信息，包括在工藝開發(fā)過程中的各種時序性數(shù)據(jù)與特征數(shù)據(jù)。
工藝表征數(shù)據(jù)：基于工藝表現(xiàn)形成的先進的工藝模型可以用于設(shè)計CPV方案的統(tǒng)計復(fù)雜性。
風(fēng)險分析：確定哪些屬性與參數(shù)是關(guān)鍵的（如CPPs/CQAs等），并對其重點關(guān)注。
商業(yè)化生產(chǎn)批次和過程：放大工藝模型并確定生產(chǎn)的頻率，這將決定檢測的頻率。
工藝性能確認（PPQ，Process Performance Qualification）數(shù)據(jù)：工藝知識的驗證并確定驗收標(biāo)準(zhǔn)。
2.2監(jiān)測頻率
通常監(jiān)測的頻率是由生產(chǎn)計劃所決定。一年只生產(chǎn)2個批次便不需要每周都檢測工藝數(shù)據(jù)，而一年使用100次的生產(chǎn)工藝顯然不能等到季度的質(zhì)量回顧時才進行監(jiān)測。找到一個完美匹配的頻率可能會很困難，但這將會幫助企業(yè)在潛在問題的監(jiān)測過度和監(jiān)測不足之間找到平衡點。
2.3必要的統(tǒng)計復(fù)雜性
企業(yè)的數(shù)據(jù)科學(xué)團隊或許可以對所有可行參數(shù)都執(zhí)行多變量數(shù)據(jù)分析，但是企業(yè)真的需要這么做嗎？具備1個簡單的控制圖就足夠了嗎？企業(yè)是否存有足夠大的數(shù)據(jù)集以便去使用強大但需要充足數(shù)據(jù)支持的過程能力指數(shù)（CpK）值？這些問題非常重要，思考這些問題時應(yīng)特別注意：不要先入為主地認為越復(fù)雜越好。
2.4合適的報警線
舉例來說，假設(shè)企業(yè)決定激活每個CQA的所有可能的報警限制（如Western-Electric rules中定義的限制線），那么不出一個月，將會產(chǎn)生海量的調(diào)查文件堆積在辦公桌上。不僅如此，我們還會發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)問題都是由流程的自然波動變化引起的，那么作為結(jié)果，可能需要徹底取消該程序并從頭開始重新設(shè)定。這個例子告訴我們：過度保守的監(jiān)測并不意味著對過程有更嚴(yán)格的控制，在監(jiān)測不到警告信息和獲得太多不必要的警告信息間尋找平衡同樣非常關(guān)鍵。
3、建立持續(xù)工藝驗證項目的基本思路
3.1人員
FDA建議：“應(yīng)由統(tǒng)計學(xué)專家或是在統(tǒng)計過程控制方面受到過充分培訓(xùn)的人員制定數(shù)據(jù)收集計劃，以及用于測量和評估過程穩(wěn)定性和過程能力的統(tǒng)計方法與程序。”
本文建議更進一步：工藝工程師、數(shù)據(jù)科學(xué)家、生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的專家都應(yīng)當(dāng)參與建立良好的CPV方案。因為雖然統(tǒng)計學(xué)專家可以幫助建立規(guī)則，但是工藝的理解和質(zhì)量的要求來源自工廠的各個部門，每個部門都需要貢獻觀點，否則很可能會遺漏關(guān)鍵的意見。
3.2方式
（1）選擇參數(shù)：應(yīng)先從CQAs開始，因為這些參數(shù)是更接近本質(zhì)的；然后是CPPs，也可以對它們進行監(jiān)測，這能為工藝過程的變化提供很好的指示效果；除此之外，還應(yīng)注意步驟產(chǎn)量、細胞計數(shù)和其他不直接影響質(zhì)量但能夠強烈表現(xiàn)工藝是否被充分執(zhí)行的過程參數(shù)，并且最后還要再加上能夠預(yù)示轉(zhuǎn)變與趨勢的物料的屬性。
（2）確定工具：企業(yè)有什么監(jiān)測軟件可以使用？企業(yè)是通過傳統(tǒng)的表格與計算器進行統(tǒng)計還是通過全自動的數(shù)據(jù)平臺（它可以高效地提供多變量數(shù)據(jù)分析和稀疏恢復(fù)回歸）？
對此，本文提供的建議是：只監(jiān)測以電子形式存在的數(shù)據(jù)，并確保需要監(jiān)測的數(shù)據(jù)以電子形式記錄。如果每次收集數(shù)據(jù)均需要手動在批記錄中翻找，無疑會令人無法接受。因此建議盡早將數(shù)據(jù)電子化歸檔管理。也只有到那時，企業(yè)才有精力去選擇合適的統(tǒng)計分析軟件。推薦使用實時生物工藝數(shù)據(jù)管理與分析工具，如柯爾柏的維隆PAS-X Savvy，以確保企業(yè)的關(guān)鍵屬性和參數(shù)能以電子數(shù)據(jù)的形式進行管理。
（3）數(shù)據(jù)分析方法：確定將使用哪些統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用程序，建議在過程中尋求企業(yè)數(shù)據(jù)分析專家建議。
（4）實施計劃并確保參與：確保有適當(dāng)?shù)娜藛T真正定期執(zhí)行監(jiān)測計劃。CPV的良好執(zhí)行依賴于按計劃實施而不是在最后關(guān)頭臨時抱佛腳。
3.3開展時間
事實上對于工藝過程的監(jiān)控永遠是越早進行越好。讓工藝開發(fā)人員現(xiàn)在就開始考慮傳感器和實驗室科技能夠在未來電子化實驗數(shù)據(jù)時事半功倍。另外，讓工程師現(xiàn)在就開始準(zhǔn)備數(shù)據(jù)的電子化也能夠從第一天開始就對數(shù)據(jù)進行良好的監(jiān)控和管理。
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