前言
質(zhì)量保證的基本原則在于生產(chǎn)出來的藥物符合其預(yù)定用途。質(zhì)量不能僅通過生產(chǎn)中的過程檢查或者檢測以及成品的檢查和檢測給予充分的保證。生產(chǎn)工藝的每一步均需要給予控制，確保成品符合包括規(guī)格在內(nèi)的所有質(zhì)量屬性。有效的工藝驗證對保證藥物質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。并在整個產(chǎn)品生命周期中保證質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效。
為生產(chǎn)符合其預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特點的產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝不僅僅包括只是生產(chǎn)過程，還包括產(chǎn)品的處理、保存和流通。經(jīng)工藝生產(chǎn)出任何批次產(chǎn)品經(jīng)過商業(yè)流通給消費者使用之前，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在生產(chǎn)工藝性能方面取得高度保證，以始終如一地生產(chǎn)出滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性的原料和制劑。這些保證應(yīng)該從來自于實驗室小試、中試、和商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)研究的客觀信息或獲得的數(shù)據(jù)。
對工藝驗證的一般考慮
在產(chǎn)品生命周期的所有階段，獲得科學(xué)知識的良好項目管理和良好文件歸檔將使得工藝驗證更為有效和更加有效率。應(yīng)保證與工藝有關(guān)的信息收集和評價的一致性，并在其后的產(chǎn)品生命周期內(nèi)，提高這些信息的可獲得性。
科學(xué)知識可以使得工藝驗證項目更加有效和更加有效率。對產(chǎn)品知識、物料特性、設(shè)備屬性、清潔方式的理解有助于在工藝過程中能夠得到很好的控制，并且會以可預(yù)測的方式執(zhí)行工藝。
工藝驗證采用包括來自多個學(xué)科專業(yè)知識的綜合團隊的方法，比如工藝學(xué)、制藥工程、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證等。項目計劃以及高級管理團隊的全力支持是其成功的基本要素。
在整個產(chǎn)品生命周期，可啟動不同的研究來發(fā)現(xiàn)、觀察、關(guān)聯(lián)或者確認(rèn)有關(guān)產(chǎn)品和工藝的信息。所有的研究應(yīng)根據(jù)可靠的科學(xué)原則來計劃和進行，妥善記錄，并按照適用于生命周期階段的既定程序予以批準(zhǔn)。在整個生命周期中，使用基于風(fēng)險的決策的生命周期方法進行工藝驗證。所有的屬性和參數(shù)，應(yīng)該從它們在工藝中發(fā)揮的作用和對產(chǎn)品或者在加工材料帶來的影響的角度進行評估，并在新信息變得可用時重新進行評估。對這些屬性或參數(shù)的控制程度，應(yīng)該與其對工藝和工藝輸出的風(fēng)險相適應(yīng)。換句話說，對風(fēng)險較高的屬性或者參數(shù)，應(yīng)給與更高程度的控制。
1、第一階段-工藝設(shè)計
工藝設(shè)計是定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝的前期活動。本階段的目的在于，設(shè)計適合可以始終如一地生產(chǎn)出符合其質(zhì)量屬性產(chǎn)品的常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
1）建立和捕獲工藝知識與工藝?yán)斫?/span>
通常早期工藝設(shè)計實驗不需要在 cGMP 條件下進行，但 cGMP 對擬用于商業(yè)化流通的藥品的第二階段（工藝確認(rèn)）和第三階段（持續(xù)工藝確認(rèn)）是所必須的。早期工藝設(shè)計應(yīng)該依照可靠的科學(xué)方法和原則進行，包括藥品文件編制管理規(guī)范。工藝控制的決策和依據(jù)理由應(yīng)有足夠文件證明并經(jīng)內(nèi)部審核，以核實和維護決策以及依據(jù)在隨后的工藝和產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用和適用價值。
盡管工藝設(shè)計也會在小型實驗室中進行，產(chǎn)品開發(fā)活動為工藝設(shè)計階段提供重要的數(shù)據(jù)輸入，比如計劃采用的劑型、質(zhì)量屬性和整體生產(chǎn)路徑。從產(chǎn)品開發(fā)活動中獲得的工藝信息可在工藝設(shè)計階段應(yīng)用。商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計功能和局限應(yīng)在工藝設(shè)計中予以考慮，生產(chǎn)操作中的不同批次組分、生產(chǎn)操作者、環(huán)境條件和分析系統(tǒng)可能具有的對變異的預(yù)期貢獻也應(yīng)予以考慮。然而，一般在此階段，商業(yè)化生產(chǎn)中典型的輸入變量尚不知曉。設(shè)計來代表商業(yè)化生產(chǎn)工藝的實驗室小試或者中試模型可以用來估計變異。
工藝設(shè)計階段投入更多的精力并收集信息，那么在后期階段所需要的信息和工作就越少。這是合理的。如果最終的結(jié)果是對工藝的理解，那么在早期開發(fā)階段進行大量的工作來識別和捕獲該知識，或者發(fā)現(xiàn)并糾正工藝中的弱點，就應(yīng)會對工藝更好的理解，從而更好的進入工藝確認(rèn)和持續(xù)性工藝確認(rèn)階段。在這個工藝驗證的中后期理解工藝就會需要較少的信息。
設(shè)計具備有效的工藝控制策略的高效工藝，有賴于獲得的工藝知識和理解。實驗設(shè)計研究通過揭示工藝關(guān)系，包括多種變量輸入的多元相互作用（比如，物料屬性和工藝參數(shù)）以及結(jié)果輸出（比如在加工材料、中間體或成品），有助于獲得開發(fā)工藝知識。
風(fēng)險分析工具可用于篩選實驗設(shè)計研究的潛在變量，以最大程度地減少需要進行的實驗總數(shù)，與此同時獲得知識的最大化。實驗設(shè)計研究的結(jié)果能夠為建立輸入物料質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)和在加工材料質(zhì)量屬性的范圍提供科學(xué)依據(jù)。
2）建立控制策略
工藝知識和理解是對所有單元操作和整體建立工藝控制策略的基礎(chǔ)。工藝控制策略可包括減少輸入變量和在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變量（因此可降低輸入變量對輸出變量的影響），或者兩種方法的結(jié)合。工藝控制強調(diào)變異度以保證產(chǎn)品質(zhì)量?？刂瓶捎芍匾に嚳刂泣c的物料分析與設(shè)備監(jiān)控組成。與工藝控制類型和范圍有關(guān)的決策可以借助于更早時候開展的風(fēng)險評估，之后可根據(jù)獲得的工藝經(jīng)驗進行加強和改進。
2、第二階段-工藝確認(rèn)
在工藝驗證的工藝確認(rèn)階段，對工藝設(shè)計進行評估以確認(rèn)工藝是否具備可重復(fù)的商業(yè)化生產(chǎn)的能力。該階段具有兩個因素：廠房設(shè)計以及設(shè)備和公用設(shè)施的確認(rèn)和工藝性能確認(rèn)（PPQ）。在第二階段，必須要遵循符合 cGMP 的程序。進入商業(yè)化流通之前，第二階段必須要成功完成。在此階段生產(chǎn)的產(chǎn)品，如果可以接受，可以放行進入商業(yè)化流通。
1）廠房設(shè)計以及公用設(shè)施與設(shè)備確認(rèn)
根據(jù) cGMP 法規(guī)對建筑和廠房的要求，生產(chǎn)廠房需要正確設(shè)計。至關(guān)重要的是，為保證合適的廠房設(shè)計和試運行而進行的活動應(yīng)先于工藝性能確認(rèn)（PPQ）。
在這里，專業(yè)名詞確認(rèn)（Qualification）指為顯示公用設(shè)施及設(shè)備符合預(yù)期用途和運轉(zhuǎn)正常而從事的活動。這些活動必需要先于商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的生產(chǎn)。
公用設(shè)施和設(shè)備確認(rèn)一般包括下述活動：
公用設(shè)施和設(shè)備建筑材料、操作原理、以及性能特性的選擇是否基于其特定用途。
確認(rèn)公用設(shè)施體系和設(shè)備是否遵照設(shè)計規(guī)范建造和安裝，比如使用適當(dāng)?shù)牟牧?、產(chǎn)能和功能按照設(shè)計來建造，并正確連接和校準(zhǔn)。
按照工藝要求操作，在所有預(yù)見到的運行范圍內(nèi)，對公用設(shè)施系統(tǒng)和設(shè)備進行確認(rèn)。應(yīng)包括在可與日常生產(chǎn)預(yù)期相比的負(fù)荷下考察設(shè)備或系統(tǒng)功能。還應(yīng)包括預(yù)期的日常生產(chǎn)條件下的干預(yù)、停止和啟動性能。運行范圍應(yīng)顯示出能夠維持與日常生產(chǎn)需要一樣的盡可能的長。
設(shè)備的確認(rèn)可以在正常操作范圍或者條件下進行，而不必在設(shè)備功能的極限范圍上運行。這是一個很重要的說明。在過去，一些公司常提出進行全面的運行能力測試，以表明設(shè)備的功能與設(shè)計相同。盡管這些方法可以確認(rèn)設(shè)備處于的最佳工作狀態(tài)，除非需要超出工藝范圍的操作來確保與工藝范圍內(nèi)獲得一致且可靠的性能，否則在實際的確認(rèn)期間就沒有必要這樣做。
2）工藝性能確認(rèn)
工藝性能確認(rèn)（PPQ）是第二階段工藝確認(rèn)的第二個要素。工藝性能確認(rèn)（PPQ）結(jié)合實際廠房、公用設(shè)施、設(shè)備（現(xiàn)均已確認(rèn)）、以及商業(yè)化生產(chǎn)工藝、控制程序、和生產(chǎn)商業(yè)化批次產(chǎn)品方面接受過培訓(xùn)的人員。一項成功的工藝性能確認(rèn)將對工藝設(shè)計給予確認(rèn)，并展示出商業(yè)化生產(chǎn)工藝與預(yù)期的一樣。
PPQ 應(yīng)包括由正常生產(chǎn)人員使用實際廠房設(shè)備和生產(chǎn)控制程序來進行的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)批次。換句話說，所有的都應(yīng)在此階段準(zhǔn)備就緒，包括培訓(xùn)和最終操作規(guī)程的編寫。
所以，這已經(jīng)不是在適應(yīng)工藝或生產(chǎn)線的時候了。
此階段的成功，在產(chǎn)品生命周期中代表著一個重要的里程碑。生產(chǎn)企業(yè)在著手藥品流通之前，必須要完成工藝性能確認(rèn)（PPQ）。開始商業(yè)流通的決策有來自于商業(yè)化生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)支持。來自實驗室小試和中試規(guī)模的研究數(shù)據(jù)能夠為預(yù)期的商業(yè)化生產(chǎn)工藝實現(xiàn)提供額外的保證。
工藝性能確認(rèn)（PPQ）方法應(yīng)該以可靠的科學(xué)、以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品和工藝的理解和展示的控制的總體水平為基礎(chǔ)。來自所有相關(guān)研究的累計數(shù)據(jù)，比如經(jīng)過設(shè)計的實驗、實驗室小試和中試以及商業(yè)化批次，都可用于在工藝性能確認(rèn)（PPQ）中建立生產(chǎn)條件。
為充分理解商業(yè)化工藝，生產(chǎn)企業(yè)需要考慮規(guī)模效應(yīng)。如果有工藝設(shè)計數(shù)據(jù)提供保證，通常不需要在商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)中探索整個運行范圍。之前就有足夠類似產(chǎn)品和工藝的可靠經(jīng)驗也有幫助。只要這些方法是可行的和對取得足夠保證有意義，強烈建議公司使用客觀的分析方法，比如統(tǒng)計學(xué)方法。
3、第三階段–持續(xù)工藝確認(rèn)
第三階段的目標(biāo)是在商業(yè)化生產(chǎn)期間持續(xù)地保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。同時也對于檢測出計劃之外與所設(shè)計工藝偏離的一個或多個系統(tǒng)，對這一階段也也至關(guān)重要。特別是收集和評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，使檢測出非期望的工藝變異成為可能。評估工藝性能發(fā)現(xiàn)問題并確定是否必須采取行動整改，提前預(yù)見和防止問題，從而使工藝保持受控。該部分最能說明生命周期管理的概念。檢測工藝性能中的計劃外偏差或者非預(yù)期工藝變化，也就是偏差或者超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。也就是工藝沒有按照預(yù)期執(zhí)行，可能需要重新考慮進行商業(yè)化流通的決策，為確保工藝持續(xù)受控而提供措施。
持續(xù)工藝確認(rèn)的第二個目的是工藝改進。曾經(jīng)有一些傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，一旦工藝經(jīng)過驗證，就應(yīng)該或者不能更改它，即使它能夠獲得更好的結(jié)果。一段時間這成了不進行創(chuàng)新的借口。隨著在商業(yè)化生產(chǎn)中獲得的更多知識，公司可以使用這些知識來進行進一步的工藝改進，這是可以接受的。不過這也不意味著可以在沒有適當(dāng)確認(rèn)水平的情況下進行大量的變更。仍必須要意識到，并且要警惕由于變更的意外后果而可能給工藝帶來的未知的或者額外的風(fēng)險。
需要建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)所搜集的數(shù)據(jù)，應(yīng)包括相關(guān)的工藝趨勢和引入的物料和組分、在加工材料和成品的質(zhì)量。數(shù)據(jù)應(yīng)進行統(tǒng)計學(xué)趨勢分析，并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員審核。對所收集的信息，應(yīng)能確認(rèn)其質(zhì)量屬性在整個工藝中正受到適當(dāng)?shù)目刂啤?/span>
主要參考：
1、Process Validation in Manufacturing of Biopharmaceuticals，2011年
京公網(wǎng)安備11010802046783號
