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摘  要

 

11月22日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布了《來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則》（簡稱生物樣本庫指導(dǎo)原則），對IVD臨床試驗(yàn)中涉及到入組生物樣本庫樣本的情形進(jìn)行規(guī)范。說到生物樣本庫大家可能稍顯陌生，但是臨床中用既往留存樣本或歷史樣本肯定是很熟悉的。本文小編帶各位一起梳理梳理相關(guān)的思路，希望對后續(xù)的臨床方案設(shè)計(jì)有所啟發(fā)。

 

前  言

 

正所謂時(shí)也，勢也，隨著技術(shù)和國內(nèi)IVD行業(yè)的發(fā)展，監(jiān)管的思路和重點(diǎn)也需要進(jìn)行調(diào)整，在這個背景之下新版《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡稱新規(guī)）在去年9月份發(fā)布。一石激起千層浪，新版指導(dǎo)原則引發(fā)了大討論，是不是再也沒有免倫理了？既往留存樣本是不是基本不能用了？……

 

為了答復(fù)大家的疑問，臨床二部呂允鳳部長開展了《IVD臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則——變化與不變》的培訓(xùn)，從新規(guī)的整體思路、結(jié)構(gòu)改變、方案設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)、偏倚控制等各個方面進(jìn)行了專業(yè)權(quán)威的講解，為此小編整理過一篇《新規(guī)筆記 | IVD臨床再無免知情？》，感興趣的可以再翻看翻看。

 

書歸正傳，除了倫理之外，新規(guī)還對既往留存樣本進(jìn)行了講述：

 

“特定情況下，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集。此種情形下則需特別注意避免引入偏倚！”

 

但具體是啥特定情況呢？新規(guī)沒有明說，不過在2021年的新規(guī)征求意見稿可以看到一些端倪，“有些情況下，可在樣本收集的前瞻性設(shè)計(jì)中補(bǔ)充部分回顧性收集的樣本，例如某些稀有樣本，采用前瞻性設(shè)計(jì)很難在有限的時(shí)間內(nèi)收集到足夠的數(shù)量，此時(shí)可考慮從生物樣本庫中入組樣本。”但是正式版的新規(guī)最終還是沒有講明，也沒有引入前瞻性和回顧性的概念。

 

而剛發(fā)布的生物樣本庫指導(dǎo)原則又把特定情況找補(bǔ)回來一點(diǎn)：

 

IVD臨床試驗(yàn)中，原則上應(yīng)在制定臨床試驗(yàn)方案后，按照方案規(guī)定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者招募方式、樣本采集方式等進(jìn)行受試者入組并采集樣本。這樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于確保受試人群能夠代表目標(biāo)人群的各種特征，從而對試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能進(jìn)行科學(xué)的評價(jià)，為證明試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效、支持說明書宣稱的預(yù)期用途提供充分證據(jù)。

 

*編注：這是最符合原則要求的前瞻性入組設(shè)計(jì)。

 

在某些特殊情況下，以上述方式入組足夠數(shù)量的樣本難以實(shí)現(xiàn)，可能使用既往留存樣本集作為臨床試驗(yàn)樣本入組的補(bǔ)充方式（例如，某些稀有樣本入組），或者既往留存樣本入組不僅限于少數(shù)樣本的補(bǔ)充、還會在臨床試驗(yàn)樣本中占有一定比例。規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化管理的生物樣本庫是其中可選擇的樣本來源之一。

 

這里引出了生物樣本庫，也就是通常講的回顧性設(shè)計(jì)。接下來我們拆開了看一下。

 

整個生物樣本庫指導(dǎo)原則，如果只用四個字概況，那就是控制偏倚！

 

Part.1  基本要求

 

1.1.臨床試驗(yàn)如允許納入生物樣本庫樣本應(yīng)有充分的理由，并進(jìn)行相應(yīng)的偏倚控制。（注：師出有名，也就是說，沒有充分的理由是不行的）

 

1.2.生物樣本庫中生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、保存和應(yīng)用等應(yīng)符合基本的倫理準(zhǔn)則，保護(hù)受試者隱私，且不會給受試者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。

 

1.3.生物樣本庫樣本的管理和使用應(yīng)符合《中華人民共和國生物安全法》《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》等法律法規(guī)及相關(guān)部門規(guī)章的要求，且應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的管理，符合有關(guān)生物樣本庫質(zhì)量和管理的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)規(guī)范要求，建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系，獲得必要的樣本保藏資質(zhì)，應(yīng)有定期的質(zhì)量控制和質(zhì)量檢驗(yàn)。

 

Tips：那么，對生物樣本庫有哪些標(biāo)準(zhǔn)化的要求的，簡單搜索一下國標(biāo)，已經(jīng)有一堆：

 

Tips：那么，必要的樣本保藏資質(zhì)是什么？科技部人類遺傳資源管理——保藏審批，下次記得問問篩選的機(jī)構(gòu)有沒有這個資質(zhì)。

 

1.4.生物樣本庫中的樣本應(yīng)具有擬開展臨床試驗(yàn)所需的必要的受試者臨床背景信息，剩余樣本量滿足臨床試驗(yàn)需求；從樣本庫建立到臨床試驗(yàn)開展期間，樣本采集和儲存技術(shù)以及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法等沒有發(fā)生影響試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能評價(jià)的實(shí)質(zhì)性變化，導(dǎo)致不能入組該臨床試驗(yàn)。

 

1.5.入組的生物樣本庫樣本應(yīng)盡量為原始樣本，且樣本類型符合臨床試驗(yàn)方案要求，不建議采用人體生物樣本的衍生物，例如：從人體生物樣本中提取純化的核酸等。

 

1.6.生物樣本庫只能作為樣本入組的來源，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍應(yīng)在具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。需要從生物樣本庫入組樣本時(shí)，原則上，樣本來源應(yīng)為本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的生物樣本庫。

 

1.7.臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)特別說明將允許入組生物樣本庫樣本，相關(guān)方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

 

Part.2  如果生物樣本庫樣本僅用來補(bǔ)充某些稀有樣本

 

2.1臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過編盲后，試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分樣本是來自生物樣本庫的樣本還是按照臨床試驗(yàn)方案采集的樣本。

 

2.2生物樣本庫樣本采集方式、處理方式、儲存條件和時(shí)間等應(yīng)符合臨床試驗(yàn)要求。應(yīng)特別考慮目標(biāo)被測物可能的降解是否會影響臨床性能評價(jià)。（比如樣本的保存環(huán)境，如果實(shí)際應(yīng)用是2~8℃保存3天以內(nèi)，結(jié)果選用-80℃凍了一年的，其是否能反應(yīng)產(chǎn)品的真實(shí)性能？）

 

2.3臨床試驗(yàn)中有關(guān)受試者目標(biāo)狀態(tài)的臨床診斷結(jié)論等，可以引用生物樣本庫中的相關(guān)數(shù)據(jù)，但需要確認(rèn)臨床診斷與樣本采集同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同引入偏倚；對于臨床試驗(yàn)中目標(biāo)被測物的檢測（包括試驗(yàn)體外診斷試劑和對比方法等）則建議在臨床試驗(yàn)中同步進(jìn)行，不建議引用生物樣本庫中既往的檢測數(shù)據(jù)，以避免由于檢測不同步、樣本儲存時(shí)間差異較大引入偏倚。

 

2.4生物樣本庫樣本的納入可能導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標(biāo)人群總體中的比例，這個潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮。

 

Part.3  如果生物樣本庫樣本在臨床試驗(yàn)中占有一定比例

 

除上述問題以外，還需格外注意充分論證可能的受試者選擇偏倚等問題：

 

3.1應(yīng)充分了解生物樣本庫建立的目的、樣本接收范圍等，確定受試人群是否能夠代表臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）。

 

3.2一般的，臨床試驗(yàn)受試者入組時(shí)應(yīng)實(shí)現(xiàn)隨機(jī)抽樣的原則，從而使受試人群（抽樣）對目標(biāo)人群（總體）具有良好的代表性。如果臨床試驗(yàn)需要納入生物樣本庫樣本，且樣本量占有一定比例，則為了保證受試人群的代表性，生物樣本庫樣本量應(yīng)足夠大，從而在一定程度上滿足隨機(jī)抽樣的要求。涉及稀有樣本入組時(shí)可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康木C合考慮。

 

3.3生物樣本庫建立后是否存在非隨機(jī)的樣本剔除或耗盡等，使得生物樣本庫的樣本組成發(fā)生非隨機(jī)的變化（例如與樣本穩(wěn)定性或受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的樣本庫組成結(jié)構(gòu)變化），導(dǎo)致臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的某些特征缺少代表性。

 

? 同時(shí)新規(guī)還講到需要考慮以下內(nèi)容：

 

定量檢測的臨床試驗(yàn)中，樣本是否能夠覆蓋整個線性范圍；

 

樣本是否為產(chǎn)品適用的樣本類型，且保存條件和時(shí)間滿足被測物穩(wěn)定性要求等。

 

Tip——偏倚控制

 

新規(guī)專門新增了偏倚的概念，如同風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)該貫穿IVD全生命周期一樣，偏倚控制應(yīng)該貫穿臨床試驗(yàn)的全程，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、機(jī)構(gòu)的選擇、同步試驗(yàn)、盲法設(shè)置等等都是在對偏倚進(jìn)行控制，提高臨床試驗(yàn)的有效性。

 

 

結(jié)語：以上便是關(guān)于生物樣本庫中既往留存樣本選用的摘要和個人理解，重點(diǎn)就是偏倚控制，希望能對各位戰(zhàn)友后續(xù)的臨床設(shè)計(jì)有所啟發(fā)，限于能力和閱歷，不正之處歡迎批評指正！