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［摘要］ 溶劑回收是原料藥生產(chǎn)工藝中常見的步驟之一，為了保證原料藥的質量，回收溶劑應符合相 應的要求?；诖?，本文對ICH，WHO，美國FDA，歐洲EMA及國內溶劑回收的相關要求進行深入的剖析， 為業(yè)界提供參考和借鑒。

溶劑一般是指一大類在生活和生產(chǎn)中廣泛應用的有機化合物，即有機溶劑。有機溶劑能溶解一些不溶于水的物質（如油脂、蠟、樹脂、橡膠、染料等）， 其特點是在常溫常壓下呈液態(tài)，具有較大的揮發(fā)性， 在溶解過程中，溶質與溶劑的性質均無改變。有機 溶劑廣泛應用于制藥、油漆、造紙、印刷、紡織等領域 中［１］ 。

在制藥行業(yè)中，溶劑的作用尤為突出。首先，其可以將反應物充分溶解，形成均一相的溶液保證受熱均勻，保持反應體系溫度恒定，有利于反應的進行；其次，溶劑可以進行產(chǎn)物的純化。反應結束后， 常通過萃取操作初步完成產(chǎn)物純化。對于固體產(chǎn)物可以利用溶劑通過重結晶實現(xiàn)產(chǎn)品純化以滿足原料藥質量要求；最后，溶劑可以保證反應的安全。對于一些強烈釋放能量的反應，需要通過溶劑稀釋反應物濃度，以實現(xiàn)對反應體系溫度的控制。綜上所述， 溶劑在化學合成原料藥生產(chǎn)工藝中具有十分重要的 作用［２］ 。

為了降低成本，提升自身競爭力，業(yè)界逐漸將注 意力轉向于原料藥生產(chǎn)工藝優(yōu)化、起始物料供應鏈以及溶劑回收等環(huán)節(jié)。與此同時，隨著工業(yè)化速度 的提升，國內的生態(tài)環(huán)境面臨著前所未有的壓力。在原料藥生產(chǎn)中既能降低成本，又能兼顧環(huán)境保護是一個既有意義又具有挑戰(zhàn)的課題。 

原料藥生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)工藝及起始物料的變 更均應符合ＧＭＰ等相關法規(guī)和指導原則的要求，因此通過變更生產(chǎn)工藝及起始物料達到降低成本的目的受到一定限制。與之相比，回收溶劑的影響則較低。生產(chǎn)中能夠合理地重復使用回收溶劑，無論從降低成本還是解決環(huán)保問題方面都具有較大優(yōu)勢。鑒于溶劑回收在原料藥生產(chǎn)中所處的重要位置，ICH，WHO和美國FDA，歐洲EMA 及國內對溶劑回 收都發(fā)布了ＧＭＰ相關指南。本文將對國內外溶劑回收的要求進行綜述。同時，從回收溶劑的控制和監(jiān)測、回收溶劑的質量標準以及管理等方面進行了探討，旨在對溶劑回收方面提供參考。

01 國內外對溶劑回收的要求

1.1 ICH，WHO，美國FDA對溶劑回收的要求 

ICHQ7［３］在溶劑回收方面指出，如果回收規(guī)程已獲得批準，并且回收的物料符合適用于其預期用途的規(guī)范，則對反應物、中間體或原料藥的回收（例 如從母液或濾液中回收）被認為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過程必須受到控制和監(jiān)測，以確保溶劑在再利用或與其他批準的材料混合使用之前，符合適當?shù)臉藴省Ｈ绻?jīng)過充分的測試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產(chǎn)過程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。 

WHO［４］和美國FDA［５］ 的要求與ICHQ7基本 一致。

1.2 歐洲EMA［６］對溶劑回收的要求 

歐洲EMA將溶劑回收作為產(chǎn)品或中間體回收 的組成部分提出了相關要求。即：在規(guī)定的生產(chǎn)階段，將符合質量要求的全部或部分早期批次產(chǎn)品引入同一批產(chǎn)品中，應事先獲得授權。在評估風險 （包括對貨架期的任何可能影響）后，應按照規(guī)定的 程序進行回收。應記錄回收情況。質量控制部門應考慮對任何經(jīng)重加工，再返工或已納入回收產(chǎn)品的成品進行額外測試的必要性。從市場上退回并脫離制造商控制的產(chǎn)品，除非其質量令人滿意，則應予以銷毀；只有在質量控制部門根據(jù)書面文件對其進行嚴格評估后，才可考慮在后續(xù)批次產(chǎn)品中再銷售、重新貼標簽或回收。本次評估應考慮產(chǎn)品的性質、所需的任何特殊儲存條件、它的狀況和歷史以及自產(chǎn)品發(fā)布以來經(jīng)過的時間。如果對產(chǎn)品質量有任何疑問，則不應認為該產(chǎn)品適合再發(fā)行或再使用，盡管可以進行基本的化學再處理以回收活性成分。應適當記錄所采取的任何措施。

雖然歐洲EMA指導原則的要求更為具體詳細， 但核心的內容與ICHQ7也較為相似。

1.3 國內對溶劑回收的要求 

藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（ＧＭＰ，2010修訂版） ［７］ 附錄2對物料和溶劑回收方面進行了要求?；厥辗磻铩⒅虚g產(chǎn)品或原料藥（ 如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質量標準。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步 驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監(jiān)測， 確保回收的溶劑符合適當?shù)馁|量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產(chǎn)品質量有不利 影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應當有完整、 可追溯的記錄，并定期檢測雜質。

國內外對于溶劑回收的要求不盡相同，其中，WHO，美國FDA和歐洲EMA的要求與ICHQ7基本一致。我國GMP管理規(guī)范對于回收溶劑的關注點與ICHQ7指導原則較為類似，對于回收過程的監(jiān)控，回收溶劑的質量，以及回收過程的完整記錄和定期檢測均給予了明確的說明。

綜上所述，對于溶劑回收的關鍵要點總結為 “回收過程必須受到控制和監(jiān)測”、“符合適當?shù)臉?準”和“應全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個方面。

02 回收溶劑的控制和監(jiān)測 

2.1 回收溶劑的來源 

對于溶劑回收首先要明確的是回收溶劑的來源。從原料藥生產(chǎn)不同環(huán)節(jié)可以將溶劑分為如下幾類：① 反應溶劑：這也是回收溶劑質量控制挑戰(zhàn)最大的一種類型。眾所周知，有機合成反應千差萬別， 隨著反應中間體的不同，引入到溶劑中的雜質的種類和質量也有明顯差別。② 萃取用溶劑：此類溶劑主要用于反應結束后產(chǎn)品的處理。尤其對于酸或堿參與的反應，萃取操作可以較好地實現(xiàn)無機雜質的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過調節(jié)體系的 ｐＨ 值提升中間體純度。此類需要回收的溶劑需要注意的問題集中到了溶劑的 ｐＨ 和水分的控制。③ 結晶（純化）溶劑：此類需回收的溶劑按照所處反應步驟的不同，也會有不同的雜質含量。一般來說，作為終產(chǎn)品的重結晶溶劑所含雜質種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對容易。而中間體的重結晶溶劑則與反應溶劑中的雜質控制相似，所含雜質較為復雜，相對來說較難控制。此外，有些重結晶需要 ２ 種混合溶劑，這增加了 后續(xù)溶劑回收純化的操作。④ 設備清洗溶劑：當不同工序或者反應類型的制備環(huán)節(jié)，需要使用同一設備的時候，就需要對該設備進行清洗。而此類溶劑中所含有的雜質與相對應的單元反應步驟有較好的匹配，且雜質含量較低，此類溶劑中還可能會含有一 定量的產(chǎn)物，對于此類的溶劑控制可能也會與上述幾種類型有所不同［２］ 。

2.2 回收溶劑的控制和監(jiān)測 

溶劑回收常用的方法為蒸餾。因此在進行溶劑回收前，《溶劑參數(shù)表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規(guī)回收溶劑控制策略為先計算模擬蒸餾過程，實驗室小試，小試套用回收溶劑，制定回收溶劑質量標準和對使用溶劑套用后的產(chǎn)品進行評估。基于累積數(shù)據(jù)，如果需要則進行工藝的變更。到生產(chǎn)驗證階段，完成等效性報告，如果工藝穩(wěn)定，則關閉變更。后續(xù)持續(xù)關注產(chǎn)品的質量，核心是關注雜質是否有上升的趨勢。

對于反應溶劑和此步驟的重結晶溶劑的回收首先要明確該步驟的反應類型。基于反應機制和反應物料詳細分析主反應特點，以及發(fā)生副反應的可能性及副產(chǎn)物的種類。萃取溶劑的回收中，除了要考慮反應溶劑回收中可能出現(xiàn)的情況之外，萃取溶劑 常常需要關注其中的水分以及體系的 ｐＨ 值。一些對 ｐＨ 值較為敏感的溶劑，如：乙酸乙酯等酯類溶劑與其他類型的溶劑相比，可能在酸性或堿性環(huán)境下在高溫蒸餾回收過程中出現(xiàn)分解的問題，進而引入酸或者醇類的雜質。因此，在回收蒸餾前要制定回收溶劑 ｐＨ 值的合理安全的范圍。對于設備清洗溶劑和終產(chǎn)品重結晶回收溶劑，這 ２ 類回收溶劑中所含雜質的種類和含量相對于上述幾種情況較為明確。尤其雜質中不含有低沸點和潛在致突變雜質的情況下，控制策略較易制定［８］ 。

03 回收溶劑的質量標準

孤立的進行溶劑回收是無實際意義的?；厥杖?劑的最終目的是要投入生產(chǎn)之中，因此溶劑的回收一定是要結合生產(chǎn)工藝，并以生產(chǎn)工藝的質量要求為導向來進行。一般來說，先使用非回收溶劑進行生產(chǎn)，確定生產(chǎn)批次，并對每批次所使用的溶劑單獨回收，檢驗，再使用回收溶劑進行生產(chǎn)，將所得中間體繼續(xù)進行下一步工序生產(chǎn)，直至獲得最終產(chǎn)品。并與使用非回收溶劑所得產(chǎn)品進行檢測數(shù)據(jù)對比 （包括進行穩(wěn)定性考察）。以此為基礎建立回收溶劑的質量標準，并進行相關方法驗證［９］ 。

3.1 回收溶劑檢測項目的制定 

對于溶劑的常規(guī)參數(shù)，如：外觀、水分、含量、酸度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關參數(shù)作為參照，明確回收溶劑相應的標準。對于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應納入檢測項目中。此類溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長。因此，制定合理的質量標準對于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分重要的。

3.2 回收溶劑中雜質標準的制定 

回收溶劑和生產(chǎn)工藝密切相關，在反應、萃取以及重結晶純化等諸多環(huán)節(jié)均會有雜質混入溶劑之中，而且不同的生產(chǎn)工藝所包含的雜質也千差萬別， 這也為回收溶劑質量控制帶來了較大的挑戰(zhàn)?？偟膩碚f，這些雜質主要包括揮發(fā)性雜質、非揮發(fā)性雜質，非揮發(fā)性雜質又可進一步分為固體有機雜質和元素雜質。

3.2.1 揮發(fā)性雜質 揮發(fā)性雜質也就是常見的液態(tài)有機雜質。在原料藥的合成工藝中常有液體有機原料或液體有機產(chǎn)物和副產(chǎn)物混入溶劑中，上述的揮發(fā)性雜質如果其沸點與所使用溶劑的沸點比較接近，或者揮發(fā)性雜質與所使用溶劑存在共沸的可能性，那么在溶劑回收中會大概率的混入上述的揮發(fā)性雜質。對于原料合成步驟中揮發(fā)性雜質，可以結合單元反應步驟的反應特點，反應機制以及反應條件綜合分析反應物料的反應走向，以及可能發(fā)生的副反應類型，在調整參數(shù)的同時，也可較好地對相關雜質進行控制。如果確定了某些雜質對于后續(xù)的反應確有影響，那么就必須控制相關雜質的限度。此時，通過常規(guī)蒸餾較難實現(xiàn)回收溶劑中雜質的去除。

3.2.2  非揮發(fā)性雜質 此類雜質主要指的是固體有機雜質。與揮發(fā)性雜質相比，由于固體雜質沸點高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質并不會在 回收過程中混入回收溶劑。但是對于非揮發(fā)性雜質 要注意的一個問題是此類雜質的結構中可能含有類 似于酯鍵這類較為“脆弱”的官能團結構，那么如果 回收溶劑的沸點較高，含水量較高，或者回收溶劑是 醇類型的溶劑那么可能會引入新的雜質。這種情況 下，就需要結合實際情況進行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質量標準。

其次，需要關注的就是元素雜質在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對元素雜質關注度的提升，對 于可能引入元素雜質的各個環(huán)節(jié)均應該進行合理的控制。最直接的途徑就是回收設備可能引入元素雜 質［１０］ 。此外，某些反應，如：付?克反應、格氏反應、 鈀催化偶聯(lián)反應等類型的反應均會有金屬離子參與，也提升了元素雜質引入的風險，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質的可能性也大大提 高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的 反應，在對應步驟的回收溶劑中也應制定元素雜質 的質量限度標準。或者在終產(chǎn)品一并進行控制，并結合終產(chǎn)品的質量制定合理的溶劑回收次數(shù)。

另外，還應關注回收溶劑中可能存在的亞硝胺類雜質。亞硝胺類雜質屬于 ICH M7 ［１１］ 中提及的 “關注隊列”物質。Ｎ?亞硝基二甲胺（NDMA） 和Ｎ? 亞硝基二乙胺（NDEA）均屬于 2Ａ 類致癌物質，部分 亞硝胺類雜質已有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如 NDMA、NDEA、NMBAＮ?亞硝基?Ｎ?甲基?４?氨基丁酸）、Ｎ?亞 硝基 二 丁 胺 （NDBA） 等［１２］ 。目 前， ＩＣＨ ［１１］ 、 美 國FDA ［１３］ 、歐洲EMA［１４］以及國內［１２］ 等均公布了亞硝 胺列雜質的相關指南。這也為制定合理的亞硝胺類 雜質控制策略提供了相應的參考。

04  回收溶劑的管理和使用 

回收溶劑要建立回收操作規(guī)程，需要精餾回收還是在反應釜簡單蒸餾回收、待回收溶劑的量、控制蒸餾的溫度、回流比、流量等參數(shù)，以及可能回收的 溶劑收率范圍等方面均應給予關注。回收崗位操作人員應按照不同類型溶劑的標準操作規(guī)程進行操作，準確記錄，并根據(jù)回收流程及時更換標識。質量控制部制定回收溶劑的檢驗規(guī)程和記錄，需定期對產(chǎn)品的雜質含量及雜質分布情況進行檢驗和分析， 以合理制定溶劑回收策略［１１］ 。

回收溶劑在重新使用或與其他物料混合前應當 進行檢驗。此外，混合溶劑的質量也應該進行定期 的監(jiān)測，以明確其對生產(chǎn)工藝步驟的影響。鑒于最 后一批使用的回收溶劑所生產(chǎn)的產(chǎn)品中雜質累積較 高，一般來說需對此批次的產(chǎn)品進行檢測。并根據(jù) 檢測結果數(shù)據(jù)確定初始的檢測周期。隨著檢測批次 增加，相應的檢測數(shù)據(jù)更能客觀地反映實際情況，再經(jīng)評估后可以適當調整檢測頻率。

從降低生產(chǎn)成本、解決環(huán)保問題等方面考慮，溶 劑回收已成為原料藥生產(chǎn)中的重要策略和手段。本 文對國內外溶劑回收的相關要求進行匯總，同時，通 過對回收溶劑的控制和監(jiān)測、回收溶劑的質量標準 以及管理等需重點關注的方面進行了探討，為業(yè)界 提供相應的參考。