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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-31 15:17
摘要 目的：調(diào)研現(xiàn)階段我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)進行質(zhì)量風險管理（Quality Risk Management，簡稱QRM）的實際情況，為今后制定或引進適合我國實際的QRM標準、相關(guān)指南提出合理建議。方法：對ICH Q9質(zhì)量風險管理要點進行提煉，選擇國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)作為調(diào)查對象，以發(fā)文郵寄方式發(fā)放問卷進行調(diào)查，并對調(diào)研結(jié)果進行分析。結(jié)果：本次調(diào)研顯示ICH Q9在我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)適用性較高，但個別執(zhí)行環(huán)節(jié)存在偏差。結(jié)論：本調(diào)研對完善我國疫苗生產(chǎn)過程質(zhì)量風險管理提出了合理化建議。
2005年11月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在美國芝加哥舉行專家工作組（Expert Working Group, EWG）會議，正式發(fā)布質(zhì)量風險管理指南Q9[1]，這是第一個專門針對制藥行業(yè)解決質(zhì)量風險管理（Quality Risk Management，QRM）問題，并得到國際認可的指南[2]。2006年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）宣布實施ICH Q9[3]。2013年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）采納了ICH Q9 中所述的概念，發(fā)布了質(zhì)量風險管理指南TRS 981 Annex2[4]。我國在2011年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中，引入了質(zhì)量風險管理概念[5-6]；2019年頒布的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》[7]和《中華人民共和國疫苗管理法》[8]明確提出堅持風險管理原則，將風險管理用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、監(jiān)管等環(huán)節(jié)。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，明確《Q9：質(zhì)量風險管理》在我國推薦適用[9]。我國的藥品質(zhì)量管理發(fā)展大致經(jīng)歷了①質(zhì)量依靠檢驗，②質(zhì)量需要全過程控制，③質(zhì)量源于設(shè)計3個階段。自2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）施行以來，對藥品質(zhì)量管理體系的要求日趨具體和規(guī)范[10]，行業(yè)和監(jiān)管部門對實施全流程、全生命周期的藥品質(zhì)量風險管理，已具有一定認識[11]。
為進一步考察質(zhì)量風險管理在我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)實際應(yīng)用情況，中國藥品GMP及其附錄與WHO疫苗相關(guān)技術(shù)標準對標研究課題組參考ICH Q9質(zhì)量風險管理指南[1]，采用問卷填報方式對現(xiàn)階段我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風險管理實施情況進行調(diào)研，包括風險管理啟動、風險評估、風險控制、風險溝通、風險評審等要素，以呈現(xiàn)ICH Q9質(zhì)量風險管理指南在我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)中的實施面貌，為后續(xù)標準、指南修訂提供依據(jù)。
一資料與方法
1.1 問卷設(shè)計
本次調(diào)研目的在于了解我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)對ICH Q9的實施情況，問卷以ICH Q9中典型的質(zhì)量風險管理過程為主線，結(jié)合風險管理實踐要素開展調(diào)查。問卷總共56題，包括七個部分：風險管理基本情況（7題）、風險評估（12題）、風險控制（5題）、風險溝通（5題）、風險評審（5題）、風險管理在生產(chǎn)質(zhì)量管理的實踐情況（14題），以及其他問題（4題）。問卷采用封閉式問題與開放式問題相結(jié)合的方式，以封閉式問題為主（44題），開放式問題為輔（8題），另有企業(yè)、品種等基本身份信息4題。
1.2 調(diào)研對象與方法
本次調(diào)研主要針對我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)，定向發(fā)放調(diào)研問卷45份，全部回收。按參加調(diào)研企業(yè)的類型分為國有控股或獨資企業(yè)12家、內(nèi)資企業(yè)及港澳臺企業(yè)30家、事業(yè)單位1家、中外合資企業(yè)1家，以及外資企業(yè)1家。按企業(yè)的產(chǎn)品類型分為生產(chǎn)減毒活疫苗企業(yè)14家、細菌或病毒滅活疫苗企業(yè)31家、多糖疫苗企業(yè)14家、組分疫苗（亞單位疫苗）企業(yè)2家，以及重組疫苗企業(yè)12家（圖1），基本涵蓋我國上市各疫苗品類。
二調(diào)研結(jié)果及分析
2.1 質(zhì)量風險管理的基本情況
問題1和2：關(guān)注調(diào)研對象是否開展了質(zhì)量風險管理并建立了程序文件（單選）45家企業(yè)均表示已開展了質(zhì)量風險管理并建立了相關(guān)程序文件。
問題3：質(zhì)量風險管理涵蓋范圍（多選）
根據(jù) ICH Q10《藥品質(zhì)量體系》藥品生命周期4個階段[12]，調(diào)研企業(yè)實施風險管理情況：藥品研發(fā)階段開展風險管理的有38家企業(yè)（84%）、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段開展風險管理的有39家企業(yè)（87%）、商業(yè)生產(chǎn)階段開展風險管理的有45家企業(yè)（100%）、產(chǎn)品終止階段開展風險管理的有36家企業(yè)（80%）（圖2）。
圖2 風險管理涵蓋范圍
問題4至6：關(guān)注調(diào)研對象質(zhì)量風險管理建立情況：最高決策者由誰擔任，風險管理機構(gòu)的組織及培訓(xùn)情況（單選）
31家企業(yè)選擇質(zhì)量管理負責人、12家企業(yè)選擇質(zhì)量受權(quán)人、2家企業(yè)選擇企業(yè)負責人作為風險管理決策者。33家企業(yè)常設(shè)風險管理專職人員，如專職QA或風險管理員，負責對涉及藥品質(zhì)量和藥品安全的風險日常管理。同時，較多企業(yè)選擇根據(jù)實際發(fā)生的風險事項，會同相關(guān)部門、技術(shù)人員、行業(yè)專家等組成臨時風險管理小組，執(zhí)行風險管理流程。培訓(xùn)方面，接受調(diào)研的45家疫苗生產(chǎn)企業(yè)全部開展了質(zhì)量風險管理相關(guān)培訓(xùn)。
問題7：風險管理過程中所涉及的風險識別、分析和評價等過程，有否委托外包情況（單選）40家企業(yè)（89%）表示風險管理過程以企業(yè)自行開展為主。5家企業(yè)（11%）表示會部分項目外包，如涉及疫苗臨床研究過程的風險管理活動；新設(shè)備系統(tǒng)的設(shè)計開發(fā)、驗證和確認過程的風險識別、分析與評估；細胞、毒種及物料等委托檢驗過程的風險管理。
本部分調(diào)研，針對企業(yè)開展風險管理的基本情況，主要了解風險管理組織構(gòu)建、風險管理覆蓋范圍、是否存在委托風險管理3個方面內(nèi)容。調(diào)研結(jié)果顯示：1）我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)均開展了質(zhì)量風險管理工作及其相關(guān)培訓(xùn)；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第二十一條規(guī)定的企業(yè)負責人應(yīng)當負責提供必要的資源，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責[5]，根據(jù)調(diào)研結(jié)果，31家企業(yè)（69%）由質(zhì)量管理負責人，12家企業(yè)（27%）由質(zhì)量受權(quán)人進行風險決策，顯示當前我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)風險決策者應(yīng)能獲得必要的資源開展風險管理。2）《中華人民共和國疫苗管理法》明確規(guī)定風險管理是我國疫苗管理的主要原則之一，風險管理理念應(yīng)貫穿疫苗研發(fā)、生產(chǎn)和批簽發(fā)、流通和應(yīng)用、上市后管理（含產(chǎn)品終止）全生命周期[13]。參加本次調(diào)研的所有企業(yè)均在商業(yè)生產(chǎn)階段實施了質(zhì)量風險管理，但其他階段尚未100%覆蓋。3）大部分企業(yè)的質(zhì)量風險管理以自行開展為主，部分企業(yè)會將個別質(zhì)量項目的風險管理委托專門機構(gòu)進行。
2.2 風險評估
2.2.1 風險管理的啟動
問題1：關(guān)注企業(yè)更傾向在哪種情況下啟動風險管理流程（多選）
13家企業(yè)選擇出現(xiàn)明確風險信號時啟動風險管理流程，16家企業(yè)選擇在基于相關(guān)假設(shè)識別出潛在風險時即啟動風險管理，另有16家企業(yè)同時選擇上述兩個選項，顯示一半以上企業(yè)能主動識別風險的稍占多數(shù)。
較多企業(yè)將設(shè)備、設(shè)施變更控制，偏差管理，原有品種原輔料、生產(chǎn)工藝、給藥途徑等變更，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求變化，新增商業(yè)化生產(chǎn)品種等五種類型作為明確的風險信號啟動風險管理流程。也有部分企業(yè)表示會在發(fā)生藥物警戒事件、增加受托品種、引入非商業(yè)化生產(chǎn)品種等情況下啟動風險管理流程（圖3）。
圖3 啟動風險管理的信號
問題2和3：調(diào)研企業(yè)在風險啟動過程中，決策者能否充分掌握風險事件的背景信息及有關(guān)數(shù)據(jù)、能否確定參與風險管理的團隊人員和資源配置（單選）
參與調(diào)研的企業(yè)均給出肯定答案，如上文所述，風險管理決策者由企業(yè)質(zhì)量管理層以上級別人員擔任，有利于調(diào)動和掌握必要資源及人員配置。
問題4：風險管理項目啟動時，是否制定了明確的時間表和預(yù)期結(jié)果（單選）
41家企業(yè)（91%）在風險管理項目啟動時會制定有明確的風險管理時間表和風險決策預(yù)期結(jié)果。
本部分調(diào)研結(jié)果顯示，我國疫苗企業(yè)能明確各類風險信號，及時啟動風險管理項目，大部分企業(yè)有明確的時間表和目標。在風險管理的過程中，多數(shù)企業(yè)認為決策者能獲得必要的資源和充分的信息。
2.2.2 風險的識別
問題1：關(guān)注企業(yè)會從哪幾個方面識別潛在風險（單選）
所有調(diào)研對象均會從人員、生產(chǎn)工藝、設(shè)施與設(shè)備、物料、質(zhì)量控制和環(huán)境方面對風險進行識別，另外有企業(yè)補充，會從產(chǎn)品發(fā)運冷鏈管理、法律法規(guī)（含監(jiān)管機構(gòu)檢查缺陷、檢驗機構(gòu)檢驗結(jié)果）、生物安全、受試者安全、財務(wù)風險和疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)信息等方面進行風險辨識。
問題2：在識別危險因素時，歷史數(shù)據(jù)、法律法規(guī)要求、行業(yè)經(jīng)驗和做法、風險涉眾等哪些信息最為重要（多選）
調(diào)研對象中，45家企業(yè)（100%）選擇歷史數(shù)據(jù)、44家企業(yè)（98%）選擇法律法規(guī)要求、38家企業(yè)（84%）選擇風險涉眾，理論分析和行業(yè)經(jīng)驗做法分別有34和32家企業(yè)選擇。另外，有8家企業(yè)將文獻資料、監(jiān)管部門的檢查情況和案例作為識別危險因素的重要信息（圖4）。
圖4 識別危險因素的重要信息
由此可見，企業(yè)在啟動風險管理項目時大多數(shù)能從人、機、料、法、環(huán)、測方面實施風險識別，且對歷史數(shù)據(jù)和法律法規(guī)信息最為看重。
2.2.3 風險分析和評價
問題1：風險評估的人員組成（單選）
經(jīng)調(diào)研，45家企業(yè)風險評估團隊的組成均包括生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負責人、風險相關(guān)部門主管以上級別人員，其中37家企業(yè)表示會根據(jù)具體風險邀請相關(guān)方面專業(yè)人士或外聘專家參與。
問題2：風險評估涉及的產(chǎn)品/樣品（多選）
所有參與調(diào)研的企業(yè)均對商業(yè)化產(chǎn)品進行風險評估，35家企業(yè)（78%）會對臨床試驗樣品進行風險評估，27家企業(yè)（60%）會對中試放大樣品進行風險評估。另有18家企業(yè)（40%）會對小試試制樣品進行風險評估（圖5）。
圖5 風險評估涉及的產(chǎn)品/ 樣品
問題3：關(guān)注企業(yè)采用的風險分析工具有哪些（多選）
選擇使用基本的風險管理方法（如流程圖、核查表、過程圖、因果分析圖等）、故障模式效應(yīng)分析（Failure Mode Effects Analysis，F(xiàn)MEA）的各有44家企業(yè)，使用支持性統(tǒng)計學工具（如控制圖、試驗設(shè)計等）的有39家企業(yè)，使用危害分析關(guān)鍵控制點（Hazard Analysis and Critical ControlPoints，HACCP）的有32家企業(yè)、使用故障模式影響和危害分析（Failure Mode，Effects and CriticalityAnalysis，F(xiàn)MECA）的有31家企業(yè)、使用故障樹分析（Fault Tree Analysis，F(xiàn)TA）的有29家企業(yè)。另有企業(yè)補充，會采用初步危害分析（PreliminaryHazard Analysis，PHA）、危害可操作性分析（Hazard Operability Analysis，HAZOP）等其他ICH Q9推薦工具，也有企業(yè)采用《ISPE制藥工程指南-調(diào)試和確認（C&Q）》中的系統(tǒng)風險評估過程或其他基于對現(xiàn)象趨勢和信息總結(jié)的經(jīng)驗方法（圖6）。
圖6 風險分析工具的選擇
問題4和5：是否制定選擇風險分析工具的依據(jù)或原則及具體的選用方法（單選）
31家企業(yè)（69%）表示制定了選擇風險分析工具的依據(jù)或原則。主要有以下方式：
1）依據(jù)風險項目或風險評估對象所涉及領(lǐng)域，如涉及設(shè)計與開發(fā)階段的，選擇PHA；涉及物料和產(chǎn)品放行的，選用的工具有FMECA、HACCP、控制圖、趨勢圖等；涉及驗證項目的，選用的工具為FMECA、FMEA、HACCP、工藝流程圖等；涉及偏差事件的，選用的工具為FMECA、HAZOP、FTA等。
2）根據(jù)不同工具特點，如FMEA可用于風險優(yōu)先排序，并監(jiān)督風險控制活動的有效性；可用于設(shè)備和設(shè)施，也可以用于分析一種生產(chǎn)操作對產(chǎn)品和工藝的影響。FMECA可用于與生產(chǎn)過程相關(guān)的故障模式及嚴重性的分析與評估。HACCP是一個系統(tǒng)性的、前瞻性的以及預(yù)防性的工具，用于保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性。可以用于確定和管理有關(guān)物理、化學和生物危害（包括微生物的污染）方面的風險識別等。
問題6：風險評估結(jié)果的輸出方式（多選）
41家企業(yè)選擇運用數(shù)值表示的定量方法（如嚴重性×發(fā)生率×可檢測性，計算風險數(shù)值）、38家企業(yè)選擇定性方法（如使用高、中、低進行風險描述），另有8家企業(yè)選擇其他方式（如采用文字描述）對風險評估結(jié)果進行描述。
本部分調(diào)研結(jié)果顯示，企業(yè)在進行風險分析和評價時，均有質(zhì)量、生產(chǎn)和風險涉及部門的主管級別以上人員參加，多數(shù)企業(yè)對風險分析工具的選用規(guī)定了選用原則，使用較多的分析方法和工具：基本風險管理方法、FMEA、支持性統(tǒng)計學工具（如控制圖、試驗設(shè)計等）、HACCP。企業(yè)根據(jù)所采用的分析工具，將風險評價結(jié)果進行定量或定性指標輸出，基本參考了ICH Q9推薦的風險評估方法和工具[1]，結(jié)合實際從相關(guān)性及適用性角度進行工具選擇，使風險評估結(jié)果具備客觀性。
2.3 風險控制
問題1：在風險控制過程中企業(yè)對資源投入的意愿（多選題）
18家企業(yè)愿意投入更多資源降低（或消除）風險，14家企業(yè)愿意尋找效益、風險和資源的平衡，4家企業(yè)選擇盡量節(jié)約資源，將風險降低到可接受程度即可；還有9家企業(yè)同時選擇了前兩個選項（圖7）。
圖7 風險控制的意愿
問題2：關(guān)注企業(yè)會從哪方面對風險進行控制（多選題）
43家企業(yè)（96%）選擇減少傷害發(fā)生的頻率，39家企業(yè)（87%）選擇改善危險因素和質(zhì)量風險的可檢測性，27家企業(yè)（60%）選擇減緩傷害的嚴重性。
問題3：風險控制措施由誰負責提出（多選題）
43家企業(yè)（95%）選擇由風險因素直接責任部門提出，29家企業(yè)（64%）選擇質(zhì)量管理部門提出。
問題4：用什么方式對已采取的風險控制措施實施情況進行跟蹤（多選題）
37家企業(yè) （82%）通過具體引起風險控制措施的事件（如偏差、變更、OOS）；34家企業(yè)（75%）通過糾正和預(yù)防措施；25家企業(yè)（56%）通過變更控制流程；24家企業(yè)（53%）隨風險評估報告進行控制措施跟蹤。
問題5：關(guān)注在實施風險降低后，是否重新進行風險評估（單選題）
44家企業(yè)（98%）對采取措施后的改變重新進行風險評估。風險和效益永遠聯(lián)系在一起，是一個權(quán)衡利弊的過程[14]，調(diào)研結(jié)果顯示，超過60%企業(yè)愿意投入更多資源進行風險的降低（或消除），風險控制手段主要以減少傷害發(fā)生的頻率、改善危險因素和質(zhì)量風險的可檢測性兩方面為主，調(diào)研可見我國企業(yè)面對風險時較為謹慎。多數(shù)企業(yè)由責任相關(guān)部門提出風險控制流程，并對偏差、變更、OOS進行控制和跟蹤。在采取風險控制措施后，多數(shù)企業(yè)會重新進行風險評估，對可能引入的新風險進行識別。
2.4 風險溝通
問題1：關(guān)注風險管理過程中，除決策者外，參與人員之間是否能有效分享有關(guān)風險和風險管理的信息（單選題）
調(diào)研對象均表示風險管理參與人員之間能有效分享有關(guān)風險因素和風險管理的信息。
問題2：關(guān)注哪些階段需要實施風險溝通（多選題）
44家企業(yè)（98%）認為在風險評估、風險控制、風險結(jié)果輸出三個階段需要實施風險溝通，42家企業(yè)（93%）認為在風險評審階段需要進行風險溝通。
問題3：關(guān)注風險溝通的主要對象有哪些（多選題）
排在風險溝通對象前兩位的分別是藥政監(jiān)管部門[44家企業(yè)（98%）選擇]和供應(yīng)商[38家企業(yè)（84%）選擇]，另外選擇配送單位的有19家企業(yè)（42%）、選擇行業(yè)組織/業(yè)界同行的有15家企業(yè)（33%）、選擇接種單位的有10家企業(yè)（22%）、選擇患者及接種者的有3家企業(yè)（7%），詳見圖8。
圖8 風險溝通的對象
問題4：關(guān)注風險確認的結(jié)果是否有固定形式保存，經(jīng)質(zhì)量管理人員批準并對全體管理人員、操作人員進行培訓(xùn)和考核（單選題）
38家企業(yè)（84%）表示風險確認的結(jié)果有固定形式保存，經(jīng)質(zhì)量管理人員批準并有對全體管理人員、操作人員進行培訓(xùn)和考核。
問題5：列舉已建立的風險溝通機制（開放式問題）
根據(jù)調(diào)研情況，各企業(yè)已建立的風險溝通機制主要有以下幾個類型：
（1）通過企業(yè)內(nèi)部信息溝通：偏差/變更/糾正預(yù)防措施/OOS/OOT等質(zhì)量模塊管理、定期質(zhì)量評審會、對供應(yīng)商/配送商的投訴與審計流程。
（2）外部信息溝通：建立投訴管理、藥物警戒體系，以及對外專線電話等。（3）信息上報機制：通過年度報告，將企業(yè)質(zhì)量活動情況上報藥品監(jiān)管部門。
調(diào)研結(jié)果顯示，在風險評估、風險控制、風險結(jié)果輸出時，企業(yè)對需要進行風險溝通有一致的認識，風險管理參與人員均能有效溝通風險信息，大部分企業(yè)會對風險結(jié)果存檔，并與全體管理人員進行風險溝通，對其進行培訓(xùn)或考核。調(diào)研結(jié)果也提示，我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)比較注重與監(jiān)管部門進行風險溝通，這既有利于生產(chǎn)企業(yè)配合藥品監(jiān)管部門開展相關(guān)調(diào)查，又能切實履行企業(yè)主體責任。
2.5 風險評審
問題1：關(guān)注企業(yè)是否建立風險評審機制（單選題）
42家企業(yè)（93%）表示已經(jīng)建立了風險評審機制。
問題2：風險控制措施是否定期審核（多選題）
21家企業(yè)（47%）表示當風險控制措施首次建立或發(fā)生變更時進行審核，未變更時不審核；28家企業(yè)（62%）表示會對風險控制措施定期審核。
問題3和4：關(guān)注是否根據(jù)不同的風險水平制定不同的評審頻率，并調(diào)研具體做法（單選題）
14家企業(yè)（31%）會根據(jù)不同的風險水平制定不同的評審頻率，根據(jù)風險等級的高低，在風險控制措施實施后，對風險進行周期性審評，但31家企業(yè)（62%）未有相關(guān)要求。
根據(jù)不同風險水平制定不同的評審頻率的做法歸納起來有以下幾種：
（1）根據(jù)風險等級，制定頻次不同的風險評審周期。
（2）僅對高風險使用專門的管理評審表格和專項質(zhì)量風險管理計劃來
進行管理評審。
（3）當引入或識別新的風險、現(xiàn)有的風險或風險控制機制的變更，或獲得了新的知識和經(jīng)驗時啟動評審。
（4）有風險輸出，例如變更、糾正和預(yù)防措施、偏差、OOS等，在上述管理體系模塊中審核；若未進行以上管理體系模塊申報，直接采取風險控制措施的，直接依托風險評估報告進行定期審核，確認風險控制措施的實施和完成情況。
問題5：關(guān)注對已實施的風險決策進行再評審的原因（多選題）
43家企業(yè)（96%）選擇生產(chǎn)工藝、設(shè)備設(shè)施等發(fā)生變更；42家企業(yè)（93%）選擇法律法規(guī)及技術(shù)要求發(fā)生變更；34家企業(yè)（75%）選擇當企業(yè)管理層、客戶對質(zhì)量管理提出更高要求。另外有企業(yè)補充會因該事件發(fā)起的程序（如變更、糾正預(yù)防措施等），以及基于趨勢分析或質(zhì)量回顧的結(jié)果進行風險控制措施評價時對風險決策進行重新審評（圖9）。
圖9 引起風險評審的原因
本部分調(diào)研結(jié)果顯示，接受調(diào)研企業(yè)基本建立了風險審評相關(guān)機制/制度，當生產(chǎn)工藝、設(shè)備設(shè)施、法律法規(guī)及技術(shù)要求等發(fā)生變更時會對已實施的風險決策進行評審，過半數(shù)企業(yè)表示會對風險控制措施進行定期的審核，但約2/3企業(yè)未根據(jù)不同的風險水平制定不同的審評頻率。
2.6 風險管理在生產(chǎn)質(zhì)量管理的實踐情況
2.6.1 文件
問題1和2：關(guān)注是否有對質(zhì)量體系文件定期評審的要求、質(zhì)量體系文件內(nèi)容是否有具體規(guī)定（單選題）
43家企業(yè)（96%）已經(jīng)制定根據(jù)當前最新的管理需求進行定期評審的要求。45家企業(yè)（100%）有對質(zhì)量體系文件的具體內(nèi)容進行規(guī)定。
2.6.2 培訓(xùn)
問題1至3：關(guān)注企業(yè)是否有根據(jù)員工教育水平、經(jīng)驗和工作習慣，確定培訓(xùn)教育內(nèi)容是否適當；培訓(xùn)有效性是否有周期性評估；是否建立了用以考察員工培訓(xùn)、經(jīng)驗、資格和實際能力與其工作職責相匹配的相關(guān)機制（單選題）
41家企業(yè)（91%）有根據(jù)員工教育水平、經(jīng)驗和工作習慣，評估初始的和正在進行的培訓(xùn)教育是否合適。43家企業(yè)（96%）有對培訓(xùn)內(nèi)容進行周期性評估。42家企業(yè)（93%）制定了相關(guān)機制對員工的工作能力進行考察。
2.6.3 質(zhì)量缺陷
問題1：對哪種情況制定了風險識別、評價和溝通機制（多選題）
41家企業(yè)（90%）表示，對選項中的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢、偏差、OOS結(jié)果均建立了風險識別、評價和溝通機制。
問題2：關(guān)注經(jīng)風險溝通以及適當?shù)拇胧┖?，如果發(fā)現(xiàn)顯著的產(chǎn)品缺陷，是否能有效聯(lián)合藥品監(jiān)管機構(gòu)采取措施（如召回）（單選題）
44家企業(yè)（98%）認為能有效聯(lián)合藥品監(jiān)管機構(gòu)采取措施。
2.6.4 審計/檢查
問題1：關(guān)注企業(yè)自檢時考慮的因素（多選題）
調(diào)研結(jié)果顯示，法規(guī)符合性、公司/工廠目前的合規(guī)狀態(tài)和歷史、工藝的復(fù)雜性、重大變更，均為企業(yè)在自檢時考慮最多的因素，選擇比例超過95%；另外有超過90%企業(yè)選擇現(xiàn)場的復(fù)雜性、質(zhì)量缺陷數(shù)量及顯著性、過往審計結(jié)果等選項。
2.6.5 定期審評
問題1和2：關(guān)注企業(yè)是否對產(chǎn)品開展定期評審工作，并對產(chǎn)品監(jiān)測數(shù)據(jù)進行解釋（單選題）
44家企業(yè)（98%）表示已開展產(chǎn)品的定期評審并且對產(chǎn)品監(jiān)測數(shù)據(jù)進行解釋。
2.6.6 變更
問題1至3：關(guān)注企業(yè)有否基于藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中的知識與信息進行變更管理；當廠房、設(shè)備、物料、制造工藝或執(zhí)行的技術(shù)轉(zhuǎn)移等出現(xiàn)變更時，是否有對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行評價；是否在變更之前確定需要采取的措施[如增加檢測、（再）確認/驗證、與管理機構(gòu)溝通等]（單選題）
參與調(diào)研的企業(yè)對問題均給了肯定回答。
2.6.7 持續(xù)改進
問題1：調(diào)研企業(yè)關(guān)于質(zhì)量持續(xù)改進所進行的活動和措施有哪些（開放性問題）
44家企業(yè)（98%）對此問題進行了回答，歸納如下：
1）公司上層將持續(xù)改進作為質(zhì)量目標及策略，并向下傳達，圍繞質(zhì)量目標和質(zhì)量提升計劃持續(xù)改進。
2）定期自檢、集團內(nèi)審計、歷次監(jiān)管部門檢查進行持續(xù)改進。
3）對偏差、變更、OOS等質(zhì)量體系模塊事件，進行全面風險管理，制定相對應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。
4）生產(chǎn)工藝風險分析、關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵工藝參數(shù)評估、持續(xù)工藝確認、產(chǎn)品質(zhì)量回顧。
5）AEFI信息收集，排查質(zhì)量風險，實現(xiàn)持續(xù)改進等方式。
調(diào)研結(jié)果顯示，企業(yè)將質(zhì)量風險管理運用在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程，體現(xiàn)在以下方面：
1）文件系統(tǒng)進行定期評審，明確質(zhì)量文件具體內(nèi)容，避免差錯。
2）培訓(xùn)方面，能根據(jù)實際情況對培訓(xùn)進行評價，建立再審評周期和評價工作人員能力的工作制度。
3）質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢、偏差、OOS結(jié)果均建立了風險識別、評價和溝通機制，當出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量缺陷時，能與管理機構(gòu)有效聯(lián)合采取措施。
4）在開展自檢活動時，能充分考慮各種風險因素，并持續(xù)開展產(chǎn)品的定期審評工作。
5）變更方面，基于藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中的知識與信息進行變更管理，對變更帶來的質(zhì)量影響進行風險評價和控制。
6）有明確的質(zhì)量體系持續(xù)改進措施。
2.7 其他問題
問題1：除ICH Q9外，還參考了哪些法規(guī)或指南指導(dǎo)風險管理（開放性問題）
41家企業(yè)（91%）回答匯總：國際組織或協(xié)會參考的法規(guī)和指導(dǎo)原則有《WHO TRS 981 Annex2質(zhì)量風險管理指南》《PDA TR54藥品與生物制品制造過程的質(zhì)量風險管理實施》《PDA TR60風險評估與參數(shù)關(guān)鍵性建設(shè)》《PDA TR44無菌過程的質(zhì)量風險管理》《ISPE調(diào)試與確認》《PIC/SAnnex20 質(zhì)量風險管理》《EU GMP Annex20質(zhì)量風險管理》；國內(nèi)參考的法規(guī)和標準主要有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）、《藥品GMP指南-質(zhì)量管理體系》《GB/T24353-2009 風險管理原則與實施指南》。
問題2：藥品質(zhì)量風險管理中使用了哪些新技術(shù)或新工具？（開放性問題）
15家企業(yè)（33%）回答了此問題，匯總?cè)缦拢?/span>
1）引入統(tǒng)計分析手段，如使用minitab和JMP等數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析工具，進行輔助數(shù)理統(tǒng)計分析。
2）通過線上系統(tǒng)（風險管理數(shù)據(jù)庫）追蹤、維護、關(guān)閉識別的風險。
3）生產(chǎn)活動中應(yīng)用在線環(huán)境、溫度監(jiān)測系統(tǒng)，確保過程數(shù)據(jù)的連續(xù)性，提高風險響應(yīng)及時性，避免風險升級。
4）在線攝像監(jiān)控系統(tǒng)為偏差等調(diào)查提供實時數(shù)據(jù)，提高可信度。
5）在實施風險管理時會采用QbD理念，如CQA、CPP、CMA、設(shè)計空間和控制策略等工具。
問題3：企業(yè)如何應(yīng)對風險控制引入的新風險（開放性問題）
調(diào)研對象中，45家企業(yè)均對此問題進行了回答，歸納如下：
1）充分的事前評估，即在進行風險控制措施制定過程中首先考慮避免引入新的風險，如果確實不可避免，需要綜合評估新引入風險和原風險哪個風險影響更大，找到平衡點，再通過降低新風險發(fā)生的可能性和加強新風險的可檢測性來控制新的風險。
2）回顧評估，在制定風險控制措施后，會重新進行風險評估，以確定和評價可能的風險變化，及時對引入的風險進行識別和評估，啟動新的風險控制手段。
問題4：質(zhì)量風險管理實踐中遇到的問題和難點（開放性問題）
調(diào)研對象中，41家企業(yè)（91%）提出60條問題和難點，主要可歸納為質(zhì)量風險管理人員、風險管理工具、相關(guān)指導(dǎo)原則、風險管理具體應(yīng)用等方面。詳述如下：
1）質(zhì)量風險管理人員方面：首先的突出問題是參與風險管理的人員知識、經(jīng)驗、專業(yè)能力差異，導(dǎo)致對風險認識不同，從而對風險的識別、評估、溝通較難達到一致，或?qū)е嘛L險識別不全面，影響風險控制措施有效制定。其次是人員能力與法規(guī)要求之間的落差、風險管理人員專職或兼職與人力資源利用率之間的矛盾、相關(guān)人員參與風險評估積極性不夠等。
2）質(zhì)量風險管理工具方面：一是對風險分析工具如何正確選擇存在困惑，較難根據(jù)風險事件的復(fù)雜程度，選擇合適的分析工具。二是對風險分析工具運用不全面、深度不夠，可能會出現(xiàn)分析不全面、不到位。三是容易受限于使用評估工具的局限性，部分風險可能只分析出風險控制的關(guān)鍵點，對風險影響較小的方面分析可能不夠全面。四是風險管理工具在質(zhì)量管理體系模塊（如偏差、變更）中的應(yīng)用較固化，對于如何提高使用工具的靈活性，以及不同工具結(jié)合使用方面存在困難。
3）指導(dǎo)原則方面：希望能出臺更明確、更具體的藥品質(zhì)量風險管理相關(guān)指南。能有針對共性、常見問題開展質(zhì)量風險管理的案例供借鑒，以消除不同專業(yè)人員、不同企業(yè)對風險理解和風險控制執(zhí)行的差異，幫助企業(yè)提高效率，更好地進行質(zhì)量風險管理工作。
4）風險管理具體應(yīng)用方面：部分企業(yè)對于如何全面識別質(zhì)量風險、如何準確分析評估風險、如何采取合適的風險控制措施及回顧措施的有效性方面存在一定困難。也有企業(yè)關(guān)注到風險分析不全面造成新的風險，或風險分析本身存在的風險。風險收益平衡、投入與效益損失間的平衡較難把握。
5）其他問題：比如在研發(fā)階段，項目可行性研究和項目風險評估如何能有效銜接，研發(fā)期間質(zhì)量風險評估的程度較難把握，在項目立項、重大變更、應(yīng)急預(yù)案等批準時，未將進行全面的質(zhì)量風險評估作為前提條件，如何能前瞻式地識別生產(chǎn)及檢驗過程中的潛在風險等。
三調(diào)研結(jié)論及建議
總體來看，本次調(diào)研顯示ICH Q9在我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)適用性較高。我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量風險管理時能夠運用ICH Q9的方法主動且有前瞻性地開展質(zhì)量風險管理，實現(xiàn)了疫苗產(chǎn)品質(zhì)量風險的評估、控制、溝通和審評等一系列要點的系統(tǒng)管理。但在個別環(huán)節(jié)執(zhí)行上與ICH Q9存在偏差，如個別企業(yè)質(zhì)量風險管理尚未100%覆蓋疫苗全生命周期中的藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和產(chǎn)品終止階段；有較多企業(yè)忽略了根據(jù)不同風險水平制定相應(yīng)的風險評審頻率；在質(zhì)量風險管理的實際應(yīng)用上，部分企業(yè)對風險因素的研判程度、風險工具如何選擇、在產(chǎn)品生命周期不同階段如何更好實施風險管理等方面存在困惑，有進一步提高參與人員質(zhì)量風險管理水平的需求。
通過調(diào)研分析提出以下兩點建議：在指導(dǎo)文件方面，建議結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)、行業(yè)和風險管理領(lǐng)域?qū)＜乙庖?、國際指南等，考慮制定或引進更多適合我國疫苗產(chǎn)業(yè)特點的質(zhì)量風險管理標準或指導(dǎo)文件，用于指導(dǎo)疫苗全生命周期的質(zhì)量風險管理。在培訓(xùn)方面，增加多種形式質(zhì)量風險管理實例培訓(xùn)和研討，加強企業(yè)間、企業(yè)與監(jiān)管部門間的交流，有助于業(yè)界對質(zhì)量風險管理的具體應(yīng)用形成較為一致的認識。
四致謝
本文來自國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心組織開展的“中國藥品GMP及其附錄與WHO疫苗相關(guān)技術(shù)標準對標研究”課題。感謝蓋茨基金會對本課題的資金支持，感謝研究期間業(yè)界專家同仁給予的大力支持。
來源：Internet
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