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    在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點(diǎn)前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在對(duì)產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計(jì)空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容。

1  目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求

       首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，可通過原研藥說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)信息，查詢臨床給藥特點(diǎn)、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器特征等信息，必要時(shí)對(duì)原研藥進(jìn)行分析“解剖”以獲取相關(guān)信息，進(jìn)行前瞻性總結(jié)，定義QTPP。在此基礎(chǔ)上識(shí)別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制劑CQAs是指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評(píng)估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

 2  質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來確定研究重點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)含。如注射劑相對(duì)于口服和外用制劑來講，因直接進(jìn)入血液循環(huán)或直接接觸人體組織，為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的劑型，無菌保障、熱原、管道濾器等引入的外源性雜質(zhì)及穩(wěn)定性和復(fù)溶性應(yīng)是重點(diǎn)考慮的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來源。

 3  設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（Design of Experiments ，DoE）

       合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法用于研究確定影響一個(gè)過程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。具體可包括析因設(shè)計(jì)（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman設(shè)計(jì)）、響應(yīng)面法（多元二次回歸方程擬合）、正交設(shè)計(jì)、混合設(shè)計(jì)等產(chǎn)品研發(fā)常見的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。在對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過研究工藝參數(shù)與CQAs之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立“設(shè)計(jì)空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。

4  關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters，CPP）與關(guān)鍵物料特性（Critical Material Attributes，CMA）:

      在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段和科學(xué)知識(shí)鑒定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)、合理使用DOE，確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍，將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評(píng)估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。如替加環(huán)素含酚羥基，對(duì)光不穩(wěn)定，水溶液易氧化，在中性及偏堿性溶液中更易氧化破壞，酸性溶液可相對(duì)抑制氧化，但會(huì)更易差向異構(gòu)化，而乳糖等輔料可以抑制其差向異構(gòu)化，因此，替加環(huán)素凍干粉針劑的生產(chǎn)中，原料藥顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)等以及溶劑水的溫度、pH值、含氧量等為關(guān)鍵物料屬性，乳糖為關(guān)鍵輔料，水溶液顏色、pH值、含氧量、溫度、配制量、存放時(shí)間等為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 

5  設(shè)計(jì)空間

       采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來源及控制措施，通過研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運(yùn)行的變動(dòng)范圍。通過工藝的穩(wěn)健性研究，評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗(yàn)研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計(jì)區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計(jì)空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良且恒定，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)將不需要進(jìn)行變更申請(qǐng)。

圖2、設(shè)計(jì)空間（DS）示意圖

6  全面質(zhì)量控制方案（Control Strategy，CS）

       依據(jù)QbD理念，運(yùn)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目標(biāo)是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量系統(tǒng)的主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期-研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個(gè)階段均需貫徹實(shí)施上述要素。

       按照QbD理念，產(chǎn)品檢驗(yàn)符合放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定并不是唯一的判定依據(jù)，需要綜合考察其整個(gè)生產(chǎn)過程是否符合位于確立的“設(shè)計(jì)空間”，如果實(shí)際工藝參數(shù)范圍超出“設(shè)計(jì)空間”，即使樣品檢測(cè)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，該批產(chǎn)品亦應(yīng)不予放行。