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國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)于2017年6月19日,正式公布原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)加入其成為成員國，意味著中國藥品監(jiān)管和藥品注冊技術(shù)要求與國際協(xié)調(diào)一致的緊迫性和必要性。通過對中國、美國、歐盟、世界衛(wèi)生組織(WHO)等關(guān)于藥品生產(chǎn)工藝驗證指南的學(xué)習(xí)，結(jié)合經(jīng)驗及實例，對國內(nèi)外生產(chǎn)工藝驗證要求進(jìn)行解讀,確定基于風(fēng)險的、生命周期工藝驗證方法即現(xiàn)代工藝驗證方法，已經(jīng)得到國內(nèi)外權(quán)威監(jiān)管機構(gòu)及制藥企業(yè)的的認(rèn)可。

 

正文

 

2017年6月19日，原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），其重要意義被業(yè)界評價為不低于中國加入WTO。然而，加入ICH只是國際化之路的開始，對中國的制藥領(lǐng)域，思考及解決如何協(xié)同中國藥品監(jiān)管要求和藥品技術(shù)要求與國際一致、制定適合中國制藥國情的可操作指南，是意義更加深遠(yuǎn)的偉大工程，而工藝驗證作為保證藥品質(zhì)量、安全和有效性的重要環(huán)節(jié)，同樣也是國內(nèi)大部分企業(yè)薄弱的環(huán)節(jié)，正越米越受到制藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)的重視。2015年5月原CFDA出臺了新版GMP附錄《確認(rèn)與驗證》，首次提出了持續(xù)工藝確認(rèn)的概念，而這一概念在歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥品驗證的章節(jié)，也有明確的闡述，通過對比可以確定，基于風(fēng)險的、生命周期的工藝驗證方法即現(xiàn)代工藝驗證方法已經(jīng)成為國際主流的藥品工藝驗證指導(dǎo)規(guī)范。

 

本文以ICH成員為基礎(chǔ)，對比主流藥品監(jiān)管機構(gòu)如美國、歐盟、WHO等關(guān)于藥品工藝驗證指南規(guī)范要求，結(jié)合經(jīng)驗及實例，重點以美國注射劑行業(yè)協(xié)會技術(shù)報告PDA TR60為例，對基于風(fēng)險評估的、生命周期的工藝驗證方法進(jìn)行解讀，旨在為醫(yī)藥企業(yè)的藥品工藝驗證的規(guī)范實施提供參考。

 

1.國內(nèi)外主流藥品工藝驗證相關(guān)指南匯總

 

WHO、歐盟EMA及美國FDA對工藝驗證的要求，已經(jīng)闡述了基于風(fēng)險評估的、生命周期的工藝驗證方法，相信中國的藥品工藝驗證相關(guān)要求的修訂與國際要求接軌，將成為必然趨勢，筆者對WHO、歐盟、美國等藥品GMP規(guī)范中關(guān)于工藝驗證的指南進(jìn)行了匯總，見表1~5。

 

2.基于風(fēng)險的、生命周期工藝驗證方法

 

生命周期指從產(chǎn)品最初的開發(fā)到上市直至產(chǎn)品停產(chǎn)退市的所有階段。ICH QI0生命周期的質(zhì)量管理理念已經(jīng)被國內(nèi)外制藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)廣泛用于工藝驗證實踐和指導(dǎo)指南中。

 

WHO、美國FDA工藝驗證指南及其行業(yè)協(xié)會PDA TR60中，均明確工藝驗證包含3個階段，即第一階段：工藝設(shè)計（process design），第二階段：工藝確認(rèn)（process qualification），第三階段：持續(xù)工藝確認(rèn)（continued process verification），充分闡述了基于科學(xué)認(rèn)知的、風(fēng)險管理的生命周期工藝驗證方法及現(xiàn)代工藝驗證方法。WHO、歐盟、美國等在工藝驗證中均強調(diào)了藥品生命周期和各階段質(zhì)量風(fēng)險管理，國內(nèi)外藥品工藝驗證的異同點分析見表6。

 

 

3.工藝驗證的實施策略

 

美國注射劑協(xié)會20I3年發(fā)表的技術(shù)報告PDATR60（生命周期的工藝驗證）整合了ICHQ9、Q10的要求，系頗具代表性的生命周期工藝驗證方法，它包含的信息能夠使生產(chǎn)廠家實施全球認(rèn)可的工藝驗證程序，該程序與最近的基于生命周期的工藝驗證指導(dǎo)文件和現(xiàn)行對藥品質(zhì)量系統(tǒng)的期望相一致。

 

下面將結(jié)合實踐經(jīng)驗，重點對PDATR60進(jìn)行學(xué)習(xí)解讀。

 

3.1三階段工藝驗證流程（圖1）

 

3.2工藝驗證活動推行和交付（輸出）項目常規(guī)進(jìn)度表（圖2）

 

需要說明的是，驗證生命周期中，從第一階段過渡到第二階段，不是嚴(yán)格按照順序的，部分第一階段工作可能與第二階段工作同步完成。同樣，部分第二階段工作也會與第一階段的后期工作同時啟動。

 

3.3質(zhì)量風(fēng)險管理：一種生命周期的開發(fā)和驗證工具

 

ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理理念應(yīng)貫穿整個工藝驗證生命周期，包括對第一階段工藝設(shè)計階段CQAs、控制策略等的評估確定、第二階段統(tǒng)計取樣計劃的制定、第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)控策略的制定等。其中，在第一階段工藝設(shè)計期間執(zhí)行風(fēng)險評估是為制定控制和監(jiān)控變量做準(zhǔn)備，也能決定持續(xù)監(jiān)控應(yīng)該進(jìn)行到什么程度才可以保證常規(guī)的商業(yè)生產(chǎn)處于控制狀態(tài)：風(fēng)險管理第二階段，即工藝驗證生命周期中的工藝確認(rèn)階段具有更多的策略性，評估可以幫助確認(rèn)在工藝的什么階段需要進(jìn)行什么級別的檢測，可以用于對設(shè)計階段的工藝控制策略進(jìn)行微調(diào)：而第三階段持續(xù)工藝確證是整個工藝驗證生命周期中最長的一個部分，其開始于工藝能力的評估，通過對工藝表征、工藝性能確認(rèn)(process performance qualification,PPQ）和歷史數(shù)據(jù)的輸出的審核來保持持續(xù)，當(dāng)商業(yè)化生產(chǎn)開始是由對PPQ數(shù)據(jù)的審核確定的時候，需要采用加強的取樣方式，工藝能力可以幫助確定某一屬性的加強取樣的級別，并確定應(yīng)該保持該級別取樣的持續(xù)時間，在風(fēng)險評估當(dāng)中，工藝的統(tǒng)計學(xué)意義與發(fā)生率直接相關(guān)，工藝越穩(wěn)定，潛在失效模式發(fā)生率會越低，工藝整體的風(fēng)險越低，風(fēng)險的等級也可以確定一定產(chǎn)品和工藝屬性的審核周期。

 

3.4三階段工藝驗證解讀

 

3.4.1第一階段：工藝設(shè)計(process design)

 

工藝設(shè)計通常包括實驗設(shè)計、工藝開發(fā)、臨床試驗用藥品的制備、中試生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移。基于生命周期的工藝驗證方法，已經(jīng)將驗證的周期向前延伸至工藝設(shè)計階段，提出可采用中試規(guī)模批次進(jìn)行驗證性工藝研究，批量至少為商業(yè)批的10%或10萬片，選二者中最大者，目的是確認(rèn)商業(yè)化批次工藝驗證的可行性，本階段驗證的工藝研究批次是否需要3批取決于工藝的復(fù)雜性和對工藝及產(chǎn)品的理解程度，一般應(yīng)考慮起始物料的變量，確認(rèn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的一致性，采用基于統(tǒng)計分析的實驗設(shè)計方法，有助于此階段的驗證研究。

 

第二階段的工藝驗證和第三階段的持續(xù)工藝驗證，總是和工藝設(shè)計緊密聯(lián)系的，當(dāng)上市后發(fā)生變更，有可能由第三階段返回至第一階段，重現(xiàn)3個階段的流程，直至評估工藝持續(xù)穩(wěn)定、可控，具體需要視變更的影響程度決定。

 

中國的工藝驗證未對工藝設(shè)計做明確規(guī)定，但2010版 GMP 第九條“藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求”的描述，一定程度上體現(xiàn)了對研發(fā)工藝設(shè)計階段的要求。

 

3.4.2第二階段：工藝確認(rèn)（ process qualification )

 

工藝確認(rèn)又可進(jìn)一步細(xì)分為2a和2b階段，2a類似于原有概念的設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)，即對設(shè)施、設(shè)備、共用工程系統(tǒng)的設(shè)計和確認(rèn)［設(shè)計確認(rèn)（ DQ )、安裝確認(rèn)（ IQ )、操作確認(rèn)（ OQ )、性能確認(rèn)（ PQ )等］;2b為 PPQ ，可理解為原有概念的3批工藝驗證，工藝性能確認(rèn)主要為了證明工藝變量的可控性以及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的能力，在 PPQ 過程中，應(yīng)適當(dāng)增加取樣和分析實驗來證明工藝受控和中間步驟、成品的一致性?？刹捎?WHO 工藝驗證指南中提出的新理念﹣連續(xù)性工藝性能確認(rèn)（ continuous process performance ）的方法開展 PPQ （現(xiàn)代工藝驗證手段），主要利用先進(jìn)的生產(chǎn)和過程分析技術(shù)（ PAT ）如在線（ on - line )、在位（ in － line )、近線（ at - line )檢測等手段，及時監(jiān)控工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，工藝性能可被連續(xù)不斷地檢測和評價，一般只適用于制劑產(chǎn)品。工藝確認(rèn)通常應(yīng)采用前驗證的方法，特殊情況下可采用同步驗證。目前制藥界工藝驗證的通用做法是采用傳統(tǒng)工藝驗證方法和現(xiàn)代工藝驗證結(jié)合的方式，傳統(tǒng)工藝驗證方法已經(jīng)取消了回顧性驗證，限制了同步驗證的使用，推薦采用前驗證方法，只有當(dāng)可導(dǎo)致藥物短缺、市場需求極小無法連續(xù)驗證批次生產(chǎn)等存在情況下，才有可能采用同步驗證，同步驗證通常只適用于因變更引起的驗證，不能作為常規(guī)方法使用。以本公司原料藥或制劑產(chǎn)品工藝驗證組織實施為例，工藝驗證（即第二階段 PPQ ）常規(guī)實施流程通常流程見圖3。

 

 

3.4.3第三階段：持續(xù)工藝確認(rèn)（ continued process verification , CPV )verification , CPV )

 

持續(xù)工藝確認(rèn)是為了確保產(chǎn)品生命周期內(nèi)維護(hù)在“受控”的狀態(tài)，又可進(jìn)一步分為3a和3b階段,2個階段的區(qū)別主要體現(xiàn)在取樣和檢測頻率上。通過2b階段后，產(chǎn)品盡管可以投放市場，但對于高風(fēng)險、工藝能力低的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要維持2b階段的高強度取樣，即3a階段，直到有足夠的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)證明變異可控、可接受，才能轉(zhuǎn)為正常的取樣頻率即3b階段。

 

應(yīng)將階段性的高強度取樣和監(jiān)測，作為持續(xù)改進(jìn)的一部分，提高對工藝的理解，收集并評估工藝的變化趨勢，如進(jìn)場物料、組分的質(zhì)量，過程監(jiān)測和終產(chǎn)品監(jiān)測結(jié)果以及不符合項等，以此驗證原始工藝驗證的有效性，并可用于明確控制策略是否需要進(jìn)行相應(yīng)的變更，以有效控制工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)定期對持續(xù)工藝確認(rèn)范圍進(jìn)行審核評估，并在有需要時進(jìn)行修訂。

 

 

4小結(jié)

 

基于風(fēng)險管理的、生命周期的工藝驗證方法已經(jīng)成為藥品質(zhì)量管理體系的一部分，越來越受到制藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)的認(rèn)可，本文通過對國內(nèi)外主要工藝驗證指南要求的對比，對三階段工藝驗證（生命周期方法）的實施基礎(chǔ)和操作流程進(jìn)行了解讀，基于科學(xué)的、質(zhì)量風(fēng)險管理的工藝驗證理念，雖已在2015年公布的新版 GMP 附錄《確認(rèn)與驗證》中有一定程度的體現(xiàn)，但在工藝設(shè)計階段的規(guī)范性、科學(xué)性要求仍缺失，對我國藥品研發(fā)的規(guī)范性提出更高的挑戰(zhàn)，需要監(jiān)管機構(gòu)與行業(yè)不斷進(jìn)行完善。在實施工藝驗證過程中，很多制藥企業(yè)是基于慣性方法進(jìn)行操作，一成不變、教條式理解工藝驗證，未真正實施基于良好科學(xué)基礎(chǔ)的、風(fēng)險評估的工藝驗證理念，在工藝驗證主計劃的制定、取樣、監(jiān)控、持續(xù)工藝確認(rèn)的實施、對技術(shù)轉(zhuǎn)移的重視等諸多方面均存在很多不足，尤其是對持續(xù)工藝確認(rèn)的理解，仍與再驗證和質(zhì)量回顧等混淆、一致對待，存在不科學(xué)性，亟待規(guī)范。筆者通過梳理國內(nèi)外藥品日常監(jiān)管檢查披露的缺陷發(fā)現(xiàn)，工藝驗證實施不充分、文件不合理或不具有操作性的缺陷越來越受到關(guān)注，希望通過本文，可以一定程度上指導(dǎo)制藥企業(yè)規(guī)范開展工藝驗證活動，更好地支持制藥企業(yè)的“走出去”戰(zhàn)略。