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摘  要Abstract

 

2022 年1 月21 日我國正式適用ICH E9（R1）。本文對E9（R1）的基本背景和主要內(nèi)容以及我國在適用E9（R1）前所開展的準(zhǔn)備工作進(jìn)行了簡要介紹，并從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角度著重闡述了對適用E9（R1）的初步考慮，為在我國開展的藥物臨床試驗(yàn)適用該指導(dǎo)原則提供參考。

 

ICH E9 (R1) was officially implemented in China on January 21, 2022. This paper briefly introduces the background and main contents of E9 (R1) and the preparatory work carried out in China before the implementation of E9 (R1), and discusses the preliminary considerations of implementing E9 (R1) from the perspective of drug regulators, so as to inform clinical trials conducted in China following this guideline.

 

關(guān)鍵詞Key words

 

E9（R1）；技術(shù)審評；監(jiān)管考慮

 

E9 (R1); technical review; regulatory considerations

 

2017 年6 月，我國成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）成員[1]。2018 年6 月， 我國當(dāng)選為ICH 管理委員會成員[2]。E9（R1）是我國成為ICH 成員后參與協(xié)調(diào)的首批指導(dǎo)原則之一[3]。2022 年1 月21 日，我國正式適用E9（R1）[4]， 距我國首次參與協(xié)調(diào)該指導(dǎo)原則已歷時(shí)4 年多。適用E9（R1）會對藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生較大影響，一直被工業(yè)界和學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注。本文對E9（R1）的基本背景和主要內(nèi)容以及我國在適用E9（R1）前所開展的準(zhǔn)備工作進(jìn)行了簡要介紹，并從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角度著重闡述了對適用E9（R1） 的初步考慮，為在我國開展的藥物臨床試驗(yàn)適用該指導(dǎo)原則提供參考。

 

1、E9（R1）簡介

 

1.1 基本背景

 

雖然藥物臨床試驗(yàn)是各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)做出監(jiān)管決策的主要依據(jù)，但對藥物真實(shí)療效的推斷往往會受到一些重要因素的影響，如隨訪時(shí)間、治療依從性、替代治療、補(bǔ)救治療、提前終止治療、數(shù)據(jù)缺失等，同時(shí)也會受到多種敏感性分析結(jié)果的影響。當(dāng)各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間或者內(nèi)部在這些因素影響下對估計(jì)目標(biāo)（estimand）的選擇和定義以及對敏感性分析的計(jì)劃、實(shí)施和解釋存在不同理解時(shí)，可能導(dǎo)致推斷和決策不一致。因此，需要建立一個(gè)框架以促使各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間或者內(nèi)部能夠正確選擇和明確定義估計(jì)目標(biāo)并提供計(jì)劃、實(shí)施和解釋敏感性分析的可遵循的標(biāo)準(zhǔn)。2014 年10 月，ICH 指導(dǎo)委員會（ICH Steering Committee）批準(zhǔn)對該議題進(jìn)行協(xié)調(diào)，作為E9（《臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則》）的增補(bǔ)文件，即E9（R1）[5]。

 

歷經(jīng)5 年協(xié)調(diào)，E9（R1）于2019 年11 月正式定稿[6]。E9（R1） 的全稱是《〈臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則〉的增補(bǔ)：臨床試驗(yàn)中的估計(jì)目標(biāo)與敏感性分析》，其提出了一個(gè)結(jié)構(gòu)化的框架，以確保臨床試驗(yàn)的計(jì)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的協(xié)調(diào)一致。臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)按該框架的順序進(jìn)行，通過定義合適的估計(jì)目標(biāo)，將明確的試驗(yàn)?zāi)康模╰rial objective）轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的臨床所關(guān)注的問題，然后選擇合適的估計(jì)方法（estimator）。主估計(jì)方法（main estimator） 將以特定假設(shè)為基礎(chǔ)。為了探索根據(jù)主估計(jì)方法所作推斷對偏離其基本假設(shè)的穩(wěn)健性，應(yīng)針對同一估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行一種或多種形式的敏感性分析。該框架有助于明確區(qū)分試驗(yàn)?zāi)康?、估?jì)目標(biāo)、估計(jì)方法、估計(jì)值（estimate）和敏感性分析，進(jìn)而有助于加強(qiáng)參與制定臨床試驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的多學(xué)科間的交流，并加強(qiáng)申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的適宜性和臨床試驗(yàn)中治療效應(yīng)的溝通。

 

1.2 主要內(nèi)容[6]

 

估計(jì)目標(biāo)是對治療效應(yīng)的精確描述，反映了既定臨床試驗(yàn)?zāi)康奶岢龅呐R床問題。估計(jì)目標(biāo)的構(gòu)建包含5 個(gè)屬性：①治療（處理）；② 人群；③ 變量（ 或終點(diǎn)）；④伴發(fā)事件（intercurrent events）；⑤群體層面匯總。臨床問題及與之相關(guān)聯(lián)的估計(jì)目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的初始階段予以明確。構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)時(shí)，應(yīng)該考慮在特定醫(yī)療環(huán)境下特定治療的臨床相關(guān)性，有必要清楚地了解相關(guān)臨床問題所涉及的治療，同時(shí)應(yīng)討論是否通過明確人群和變量（或終點(diǎn)）屬性來說明相關(guān)臨床問題的伴發(fā)事件，還應(yīng)考慮試驗(yàn)實(shí)施的現(xiàn)狀是否與所預(yù)期的臨床實(shí)踐相同。

 

伴發(fā)事件是指治療開始后發(fā)生的事件，可影響與臨床問題相關(guān)的觀測結(jié)果的解讀或存在。可影響觀測結(jié)果解釋的伴發(fā)事件包括終止所分配的治療和使用額外的或其他治療，如改變基礎(chǔ)治療或合并治療、轉(zhuǎn)組治療；可影響觀測結(jié)果存在的伴發(fā)事件包括終末事件，如死亡。在描述治療效應(yīng)時(shí)需要考慮伴發(fā)事件。

 

伴發(fā)事件的處理策略主要有以下5 個(gè)：①療法策略（treatmentpolicy strategy），即無論是否發(fā)生伴發(fā)事件，均會使用相關(guān)變量的值；②假想策略（hypotheticalstrategies）， 即設(shè)想一種沒有發(fā)生伴發(fā)事件的情景，體現(xiàn)臨床問題的變量值是在所假設(shè)的情景下采用的變量值；③ 復(fù)合變量策略（composite variable strategies）， 即伴發(fā)事件本身可提供關(guān)于患者結(jié)局的信息，將其納入變量的定義之中；④ 在治策略（while on treatment strategies）， 即關(guān)注在伴發(fā)事件發(fā)生之前的治療效應(yīng)；⑤主層策略（principal stratum strategies），即認(rèn)為目標(biāo)人群是會或者不會發(fā)生伴發(fā)事件的主層，臨床問題僅在該主層中與治療效應(yīng)相關(guān)。

 

對于給定的估計(jì)目標(biāo)，應(yīng)采用與其相一致的分析方法（或估計(jì)方法），使所得估計(jì)值可以支持對結(jié)果的可靠解讀。該分析方法還應(yīng)能計(jì)算置信區(qū)間并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)?；谔囟ü烙?jì)目標(biāo)的統(tǒng)計(jì)推斷，應(yīng)該對數(shù)據(jù)的局限以及主估計(jì)方法統(tǒng)計(jì)模型中假設(shè)的偏離具有穩(wěn)健性。這種穩(wěn)健性應(yīng)通過敏感性分析來評價(jià)。應(yīng)制定一個(gè)前瞻性計(jì)劃收集詳細(xì)的數(shù)據(jù)缺失的原因，以區(qū)分伴發(fā)事件的發(fā)生與缺失數(shù)據(jù)。因伴發(fā)事件變得無關(guān)（選擇不收集或選擇收集但不使用）的數(shù)據(jù)不應(yīng)與未能收集到相關(guān)數(shù)據(jù)相混淆。這可使敏感性分析的選擇更合理。

 

對于所有用于監(jiān)管決策和說明書制定的估計(jì)目標(biāo)的主估計(jì)方法，都應(yīng)有相應(yīng)的敏感性分析計(jì)劃。除了主要分析和敏感性分析之外， 還可以對估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充分析（supplementary analysis），但補(bǔ)充分析在解釋試驗(yàn)結(jié)果方面的作用通常較小。

 

2、適用E9（R1） 前的準(zhǔn)備工作

 

在E9（R1） 的Step 2b 階段前夕，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱：藥審中心）派員加入該指導(dǎo)原則的專家工作組（EWG）參與協(xié)調(diào)，并組織主辦單位及外部協(xié)會成立了國內(nèi)專家工作組，以便及時(shí)向國內(nèi)反饋協(xié)調(diào)進(jìn)展和收集國內(nèi)的意見或建議。截至2019 年11 月， 該指導(dǎo)原則Step 4 階段結(jié)束，藥審中心EWG 專家共參與了4 次ICH大會（ICH Assembly Meeting）安排的EWG 會議和20 余次EWG 電話會議。

 

為了推動E9（R1）在我國的轉(zhuǎn)化實(shí)施， 藥審中心組織對E9（R1）進(jìn)行翻譯，并于2020年7 月16 日對中文翻譯稿公開征求意見[7]。2020 年12 月8 日，藥審中心正式發(fā)布該中文翻譯稿[8]，并對充分征求工業(yè)界意見后制定的E9（R1）轉(zhuǎn)化實(shí)施建議公開征求意見[9]。2021 年1 月21 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于適用E9（R1） 的公告，要求自公告發(fā)布之日起，12 個(gè)月后啟動的藥物臨床研究適用E9（R1）[4]。

 

為了加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、工業(yè)界和學(xué)界人員對ICH 技術(shù)指導(dǎo)原則的理解，藥審中心于2021 年4月28 日舉辦ICH 指導(dǎo)原則實(shí)施情況宣講會， 介紹了E9（R1）的技術(shù)要求和落地實(shí)施情況[10-11]。

 

為了適應(yīng)近年來臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)及方法的不斷發(fā)展，配合E9（R1）的落地和實(shí)施，藥審中心組織修訂了2016年7 月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》[12]，形成了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則于2021 年9 月面向社會各界征求意見[13]，并于2021 年12 月正式發(fā)布[14]。

 

3、適用E9（R1） 的初步考慮

 

3.1 適用范圍

 

雖然E9（R1）主要適用于確證性臨床試驗(yàn)[6]，但并不意味著早期或探索性臨床試驗(yàn)不適用E9（R1）。在適用E9（R1）的前提下，制訂確證性臨床試驗(yàn)方案之前，需要對感興趣的臨床問題有充分探索，這樣才能選擇合理的試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)，同時(shí)需對在臨床問題中反映的伴發(fā)事件的種類、原因、頻次等有預(yù)估依據(jù)，以保證使用合適的處理策略來明確體現(xiàn)不同伴發(fā)事件的臨床問題。早期或探索性臨床試驗(yàn)的目的是為開展確證性臨床試驗(yàn)提供初步證據(jù)[15]，其在探索臨床問題、試驗(yàn)?zāi)康摹⒐烙?jì)目標(biāo)、伴發(fā)事件及處理策略等方面將發(fā)揮重要作用，因此鼓勵(lì)早期或探索性臨床試驗(yàn)也適用E9（R1）。

 

3.2 適用時(shí)限

 

2022 年1 月21 日后啟動的藥物臨床研究適用E9（R1）[4]。對于2022 年1 月21 日前啟動的藥物臨床研究，如果某項(xiàng)確證性臨床試驗(yàn)在2022 年內(nèi)尚不能用來申請注冊，建議參照E9（R1）及時(shí)修訂完善臨床試驗(yàn)方案和（或）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。主要考慮是，等到該試驗(yàn)最終完成并申請注冊時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評人員已經(jīng)習(xí)慣適用E9（R1）進(jìn)行評價(jià)。

 

3.3 臨床問題闡述

 

應(yīng)對感興趣的臨床問題進(jìn)行充分闡述，明確解釋研究該臨床問題的原因，以及說明研究該臨床問題的重要性體現(xiàn)在哪些方面。提出感興趣的臨床問題應(yīng)建立在早期或探索性臨床研究的基礎(chǔ)上，或者建立在循證研究的基礎(chǔ)上，輔以對已發(fā)表文獻(xiàn)的適當(dāng)引用。對臨床問題的描述，應(yīng)盡可能清晰明確，以使監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生和患者等易于理解。

 

應(yīng)先闡述感興趣的臨床問題，再確定試驗(yàn)?zāi)康暮蜆?gòu)建估計(jì)目標(biāo)。試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)是對臨床問題的反映和細(xì)化。正確的思考過程是，先明確需解決的臨床問題，確定試驗(yàn)?zāi)康模缓罂紤]可能發(fā)生的伴發(fā)事件，討論處理策略，再構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)，最后選擇合適的估計(jì)方法。

 

3.4 試驗(yàn)?zāi)康呐c估計(jì)目標(biāo)

 

試驗(yàn)?zāi)康目煞譃橹饕康?、次要目的和探索性目的等，估?jì)目標(biāo)也可分為針對主要目的估計(jì)目標(biāo)（主要估計(jì)目標(biāo)）、針對次要目的估計(jì)目標(biāo)（次要估計(jì)目標(biāo)）和針對探索性目的估計(jì)目標(biāo)（探索性估計(jì)目標(biāo)）等。主要目的應(yīng)該與感興趣的臨床問題保持一致，主要估計(jì)目標(biāo)應(yīng)是對主要目的的具體轉(zhuǎn)化。如果設(shè)有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)，可將其置于一般次要估計(jì)目標(biāo)之前進(jìn)行描述。

 

在一個(gè)臨床試驗(yàn)中可以有共同（co-primary）或多個(gè)主要目的，以及共同或多個(gè)主要估計(jì)目標(biāo)，可以在單個(gè)主要目的下設(shè)置共同或多個(gè)主要估計(jì)目標(biāo)，也可以有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)等。對此類情況需要考慮多重性問題。

 

3.5 估計(jì)目標(biāo)構(gòu)建

 

估計(jì)目標(biāo)的屬性包括治療（處理）、人群、變量（或終點(diǎn)）、伴發(fā)事件、群體層面匯總。在描述估計(jì)目標(biāo)的屬性時(shí)，應(yīng)按照以上屬性次序進(jìn)行描述，內(nèi)容不要重復(fù)和交叉。

 

“治療（處理）”屬性應(yīng)詳細(xì)描述將用于比較的感興趣的治療（處理）或（視情況而定的）替代治療（處理）；對于多組研究，應(yīng)詳細(xì)描述每組的治療（處理）方式以及組間的比較方式。“人群”屬性應(yīng)對研究人群進(jìn)行充分和具體描述，包括疾病背景、主要特征等，而不是一般性描述，如“所有接受治療的患者”或“所有隨機(jī)化患者”。“變量（或終點(diǎn)）”屬性應(yīng)詳細(xì)描述變量（或終點(diǎn)）的理論依據(jù)，其測量應(yīng)是清晰、明確、定量的，與對應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康闹苯酉嚓P(guān)。“伴發(fā)事件”屬性應(yīng)對可能發(fā)生的伴發(fā)事件進(jìn)行定義，描述伴發(fā)事件的處理策略。“群體層面匯總”屬性應(yīng)規(guī)定變量（或終點(diǎn)）的群體層面匯總的統(tǒng)計(jì)量，為不同治療（處理）之間的比較提供基礎(chǔ)。

 

3.6 伴發(fā)事件及處理策略

 

“伴發(fā)事件”屬性是構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)的難點(diǎn)。一是，很難準(zhǔn)確預(yù)估可能發(fā)生的伴發(fā)事件及其原因和頻次等；二是，很難預(yù)先選擇合適的處理策略。但該屬性又至關(guān)重要。在臨床試驗(yàn)過程中或者試驗(yàn)結(jié)束后，如果變更伴發(fā)事件和（或）處理策略，則可能導(dǎo)致預(yù)設(shè)的臨床問題、試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)發(fā)生改變。

 

應(yīng)通過早期或探索性臨床研究或者循證研究事先了解可能發(fā)生的伴發(fā)事件的相關(guān)數(shù)據(jù)（如種類、原因、頻次等），從而盡可能準(zhǔn)確預(yù)估可能發(fā)生的伴發(fā)事件，并結(jié)合發(fā)生原因和頻次等數(shù)據(jù)預(yù)先選擇合適的處理策略。尤其是對于終止治療，不同的受試者可能有不同的原因。若將其作為伴發(fā)事件，應(yīng)根據(jù)其發(fā)生原因選擇合適的處理策略。其發(fā)生原因不同，則處理策略可能不同。選擇合適的處理策略的原則是盡可能符合臨床實(shí)踐情況且不夸大待評價(jià)藥物的療效。

 

申辦方應(yīng)在臨床試驗(yàn)過程中收集所有可能發(fā)生的伴發(fā)事件的種類、原因、頻次等數(shù)據(jù)，如果發(fā)現(xiàn)收集到的相關(guān)數(shù)據(jù)與預(yù)估數(shù)據(jù)不一致時(shí)，要及時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通對伴發(fā)事件及處理策略進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評過程中將根據(jù)收集到的相關(guān)數(shù)據(jù)對預(yù)設(shè)的伴發(fā)事件及處理策略的合理性進(jìn)行評價(jià)。若明顯不合理，則會與申辦方溝通對其進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

 

3.7 樣本量與分析集

 

樣本量的確定應(yīng)基于主要估計(jì)目標(biāo)，以確保對主要估計(jì)目標(biāo)的評價(jià)具有足夠的檢驗(yàn)效能。

 

分析集一般包括基于隨機(jī)分組的分析集和安全性分析集?；陔S機(jī)分組的分析集一般適用于人口學(xué)資料和基線特征的分析以及不同估計(jì)目標(biāo)的評價(jià)；如果用于評價(jià)估計(jì)目標(biāo)的人群不是該分析集的全部人群，則應(yīng)在分析集中對這部分人群進(jìn)行標(biāo)記，并在臨床試驗(yàn)方案和（或）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中描述標(biāo)記條件。安全性分析集一般適用于安全性分析。對于非隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)可根據(jù)入組人群定義分析集。對分析集的描述應(yīng)與估計(jì)目標(biāo)的“人群”屬性的描述保持一致。

 

3.8 估計(jì)方法

 

針對主要估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法可分為主估計(jì)方法和敏感性分析。針對次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法無需再區(qū)分主估計(jì)方法和敏感性分析。如果設(shè)有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)，可將其估計(jì)方法置于一般次要估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法之前進(jìn)行描述。

 

在“主估計(jì)方法”的描述中，應(yīng)闡明主要估計(jì)目標(biāo)所涉及伴發(fā)事件的處理策略及相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理和分析方法，包括與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)的處理。此處應(yīng)提供更多關(guān)于數(shù)據(jù)處理和分析方法的詳細(xì)信息，避免與“估計(jì)目標(biāo)”部分重復(fù)。應(yīng)明確描述與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)的處理方法，其處理方法應(yīng)基于臨床上合理的假設(shè)，利用觀察到的協(xié)變量和基線后數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。例如，在療法策略下，如果認(rèn)為伴發(fā)事件發(fā)生后停止治療且未收集進(jìn)一步數(shù)據(jù)的受試者，與伴發(fā)事件發(fā)生后停止治療但數(shù)據(jù)收集仍在繼續(xù)的其他受試者的數(shù)據(jù)分布相似的假設(shè)成立，對于前者，可能會使用基線協(xié)變量和來自后者的數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。

 

在“主估計(jì)方法”的描述中，應(yīng)定義主要估計(jì)目標(biāo)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的原假設(shè)、備擇假設(shè)及其檢驗(yàn)水準(zhǔn)等，說明評價(jià)主要估計(jì)目標(biāo)所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法，相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型的選擇要注意考慮變量（或終點(diǎn)）的類型及其分布特征。治療效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。

 

對于次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法，可參照“主估計(jì)方法”的描述方式。治療效應(yīng)的估計(jì)也應(yīng)包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。如果次要估計(jì)目標(biāo)設(shè)有假設(shè)檢驗(yàn)，則應(yīng)說明其原假設(shè)、備擇假設(shè)以及檢驗(yàn)水準(zhǔn)等。如果無探索性估計(jì)目標(biāo)，則無需描述其估計(jì)方法。

 

3.9 敏感性分析

 

針對同一主要估計(jì)目標(biāo)，為了探索根據(jù)主估計(jì)方法得到的統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)果的穩(wěn)健性，應(yīng)進(jìn)行一種或多種形式的敏感性分析。對于敏感性分析，同時(shí)變動主估計(jì)方法的多個(gè)方面假設(shè)可能難以確定由哪些假設(shè)導(dǎo)致了目前所觀測到的潛在差異，因此應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否需要同時(shí)變動多個(gè)假設(shè)進(jìn)行敏感性分析，并闡明不同敏感性分析背后的假設(shè)變化。這將有助于對敏感性分析結(jié)果做出更合理解釋。敏感性分析應(yīng)與主估計(jì)方法一起事先規(guī)劃。

 

對于預(yù)設(shè)的主要估計(jì)目標(biāo)，其伴發(fā)事件和（或）處理策略的變更不是敏感性分析，因?yàn)榘榘l(fā)事件和（或）處理策略的變更意味著估計(jì)目標(biāo)的改變。

 

3.10 缺失數(shù)據(jù)處理

 

應(yīng)將缺失數(shù)據(jù)與不存在的數(shù)據(jù)或因伴發(fā)事件而被認(rèn)為沒有意義的數(shù)據(jù)區(qū)分開來，前者需處理，后者無需處理。也應(yīng)區(qū)分與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)（如在療法策略下，終止治療后應(yīng)收集但未被收集到的數(shù)據(jù)），以及與估計(jì)目標(biāo)直接相關(guān)但與其伴發(fā)事件及處理策略不直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)（如當(dāng)直接退出研究未被預(yù)設(shè)為伴發(fā)事件時(shí)）。前者的處理方法應(yīng)在“主估計(jì)方法”部分進(jìn)行描述，后者的處理方法應(yīng)在“缺失數(shù)據(jù)處理”部分進(jìn)行描述。缺失數(shù)據(jù)處理應(yīng)基于臨床上合理的假設(shè)。

 

3.11 其他方面

 

除了主估計(jì)方法、敏感性分析等分析之外，還可以對估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充分析，以提供對治療效應(yīng)更全面的了解。補(bǔ)充分析可針對主要估計(jì)目標(biāo)，也可針對次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)。補(bǔ)充分析在解釋試驗(yàn)結(jié)果方面的作用通常較小，因此需要考慮補(bǔ)充分析的必要性和作用。

 

應(yīng)參照E9（R1）中文翻譯稿中的術(shù)語在臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等資料中規(guī)范使用E9（R1）專有詞匯的中文術(shù)語。

 

4、討  論

 

在2017 年11 月Step 2b階段發(fā)布E9（R1）征求意見稿后，該指導(dǎo)原則已經(jīng)開始逐步得到關(guān)注[16-18]。2019~2021 年， 對該指導(dǎo)原則的研究主要集中在：①在不同適應(yīng)癥（如糖尿病、鼻息肉、類固醇減少、腫瘤或體重管理）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評價(jià)估計(jì)目標(biāo)[19-23] ；②在不同研究設(shè)計(jì)（如等效性/ 非劣效性）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評價(jià)估計(jì)目標(biāo)[24-25] ；③在不同終點(diǎn)類型（如均值比、信息截尾或生存結(jié)局）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評價(jià)估計(jì)目標(biāo)[26-28] ；④因果推斷框架與估計(jì)目標(biāo)框架之間的關(guān)系[29-30] ；⑤如何適用估計(jì)目標(biāo)評價(jià)COVID-19 流行對臨床試驗(yàn)完整性和可解釋性的影響[31-33] 等。這些研究的觀點(diǎn)只代表了研究者個(gè)人對適用E9（R1）的理解，其合理性有待在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。

 

目前，ICH 官網(wǎng)（有效性指導(dǎo)原則）顯示，除了我國之外，全球已經(jīng)適用E9（R1）的國家或地區(qū)還有瑞士（2019 年11 月30 日）、加拿大（2020 年7 月21 日）、歐盟（2020 年7 月30 日）、美國（2021 年5 月11 日）、韓國（2021 年11 月1 日）等，但迄今為止對適用該指導(dǎo)原則的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)都較為有限。在正在協(xié)調(diào)的M11（《臨床電子結(jié)構(gòu)化協(xié)調(diào)方案》）議題中，已經(jīng)考慮將E9（R1）的相關(guān)內(nèi)容融入標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)方案模板和技術(shù)規(guī)范中。因此，在現(xiàn)階段尚無適用E9（R1）的標(biāo)準(zhǔn)操作文件。

 

基于上述背景，雖然藥審中心在適用E9（R1）前做了大量的準(zhǔn)備工作，但由于尚缺乏充分的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和足夠的經(jīng)典案例支持，因此本文只能在該指導(dǎo)原則的關(guān)鍵方面進(jìn)行原則性闡述，暫時(shí)無法從研究設(shè)計(jì)、適應(yīng)癥、終點(diǎn)類型、因果推斷等較為具體的方面對構(gòu)建和評價(jià)估計(jì)目標(biāo)的考慮進(jìn)行更深入的闡述，也無法從標(biāo)準(zhǔn)操作層面提供全面系統(tǒng)的指導(dǎo)。即使如此，囿于經(jīng)驗(yàn)，本文所述觀點(diǎn)仍可能存在偏頗之處，有待與工業(yè)界和學(xué)界進(jìn)一步交流和探討。

 

鼓勵(lì)申辦方在適用E9（R1）時(shí)積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，具體問題具體分析。也希望工業(yè)界和學(xué)界不斷對適用E9（R1）的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)。隨著實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和經(jīng)典案例的不斷出現(xiàn)，我們對適用E9（R1）的考慮將越來越成熟、全面和系統(tǒng)。