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溶出度是評(píng)價(jià)口服固體制劑的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，其測(cè)定方法涉及到溶出板塊和分析板塊，對(duì)于溶出度的分析方法驗(yàn)證與其他分析方法驗(yàn)證有相同之處，也有其特殊之處，今天老王和大家聊一聊“溶出度分析方法驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)”，或可供參考。

 

1.方法驗(yàn)證前準(zhǔn)備工作？

 

1.1合適的人員、有效的培訓(xùn)（此項(xiàng)為所有驗(yàn)證前的通用的關(guān)鍵內(nèi)容）

 

（1）合適的人員：

認(rèn)真、悟性好、執(zhí)行力強(qiáng)、熟練的分析人員

最好熟悉方法驗(yàn)證流程及相關(guān)法規(guī)

（2）有效的培訓(xùn)：

一定要對(duì)方案內(nèi)容、驗(yàn)證中的注意事項(xiàng)進(jìn)行培訓(xùn)

驗(yàn)證實(shí)施人員能夠正確理解方案，才能正確執(zhí)行方案

 

空白溶劑、供試品、空白輔料等

 

（1）空白溶劑：每一個(gè)序列中使用到的空白溶劑盡量一次配制充足

（2）空白輔料：建議使用和方法驗(yàn)證用的供試品同批輔料制備成的空白樣品。

（3）供試品：建議使用中試及以上規(guī)模的產(chǎn)品，因?yàn)樘幏?、工藝可能與驗(yàn)證批的一致（最好選擇一批合格且批內(nèi)差異小的產(chǎn)品做分析方法驗(yàn)證）。

 

1.3對(duì)照品

 

保存條件是否合適？（是否需要低溫保存，但實(shí)際保存在常溫的情況）

使用前需要看對(duì)照品是否為定量用（有賦值），如為定性用，需要進(jìn)行標(biāo)定

如為定量用，還需要區(qū)分用途是否正確（用于HPLC還是UV或其他）

對(duì)照品的稱量條件、稱量環(huán)境的溫度、相對(duì)濕度是否能滿足要求

……

 

1.4色譜柱、玻璃量器、儀器等

 

色譜柱：選擇合適的色譜柱（填料、內(nèi)徑、規(guī)格等）

玻璃量器：要經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)

溶出儀、UV、HPLC等：經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)/確認(rèn)，且在有效期內(nèi)

溶出度分析方法驗(yàn)證內(nèi)容及要點(diǎn)概括

（1）專屬性：要排除輔料、膠囊殼對(duì)待測(cè)成分的干擾。

（2）精密度：重復(fù)性，中間精密度（不同人員、不同設(shè)備、不同日期，注意并非不同時(shí)間）或重現(xiàn)性。

（3）準(zhǔn)確度：如果需要進(jìn)行溶出曲線，則需要考慮到溶出第一個(gè)點(diǎn)及最高點(diǎn)的濃度。

（4）線性和范圍：至少5個(gè)濃度。

（5）溶液穩(wěn)定性：可以單獨(dú)做，也可以放在方法驗(yàn)證耐用性項(xiàng)目中一起做?？疾鞎r(shí)間主要考慮包括多個(gè)樣品檢驗(yàn)時(shí)（如驗(yàn)證批多點(diǎn)檢驗(yàn)）和發(fā)生異常/OOS 事件的調(diào)查時(shí)限。

（6）過(guò)濾研究：不同廠家、不同規(guī)格、不同材質(zhì)濾膜、初濾液棄去體積等。

（7）耐用性：除了色譜系統(tǒng)耐用性，溶出度測(cè)定一定要考察不同溶出儀之間的差異（2016年CFDA關(guān)于一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求）。

 

3.各項(xiàng)目驗(yàn)證過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)

 

3.1專屬性：

 

3.1.1排除空白溶劑對(duì)待測(cè)成分干擾，空白溶劑干擾不能超過(guò)1%（USP 1092）；

3.1.2排除空白輔料對(duì)待測(cè)成分干擾，空白輔料干擾不能超過(guò)2%（1 USP 1092），如超出可能需要對(duì)方法進(jìn)行改進(jìn)（如更改檢測(cè)波長(zhǎng)，減小空白吸收等）

3.1.3排除膠囊殼對(duì)待測(cè)成分的干擾。膠囊劑溶出度檢查時(shí)，嚴(yán)格按照樣品測(cè)定的步驟，取6?？瞻啄z囊殼進(jìn)行試驗(yàn)，盡可能地完全除盡內(nèi)容物（排除人為干擾），置同一容器中用該品種項(xiàng)下規(guī)定體積的溶出介質(zhì)溶解空膠囊殼，并按照規(guī)定的分析方法測(cè)定，作必要的校正。

（1）如果校正值不大于標(biāo)示量的2%，可忽略不計(jì)；

（2）如校正值低于標(biāo)示量的25%，可進(jìn)行校正；

（3）如校正值大于標(biāo)示量的25%，試驗(yàn)無(wú)效。

3.1.4實(shí)驗(yàn)過(guò)程中注意：

（1）6粒對(duì)應(yīng)1個(gè)溶出杯，而不是6個(gè)

（2）一定要除盡內(nèi)容物，避免人為原因干擾（最好是同批次空白膠囊）

（3）膠囊處方改變或更換膠囊生產(chǎn)廠家時(shí)還需要再次做干擾試驗(yàn)

3.1.5專屬性中常見(jiàn)問(wèn)題

（1）人員忘記進(jìn)行空膠囊干擾試驗(yàn)

（2）人員在干擾試驗(yàn)時(shí)，將6?？漳z囊分別投入1個(gè)溶出杯中

 

3.2精密度：

 

溶出度分析方法驗(yàn)證精密度中要選取質(zhì)量特性較好的產(chǎn)品、批內(nèi)差異小的，否則精密度結(jié)果容易受到批內(nèi)差異影響

3.2.1重復(fù)性：

（1）方法及取樣方法重復(fù)性：需要進(jìn)行同一溶出杯中重復(fù)取樣6次。

（2）溶出方法重復(fù)性：6個(gè)杯中分別取樣n = 6均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或計(jì)算RSD（容易受批內(nèi)差異影響）

（3）如用自動(dòng)取樣儀器：還需進(jìn)行手動(dòng)取樣與自動(dòng)取樣對(duì)比（相差2%以內(nèi)）

3.2.2中間精密度：同一實(shí)驗(yàn)室（分析員2，采用不同儀器、不同色譜柱、不同日期進(jìn)行，操作同重復(fù)性）

3.2.3重現(xiàn)性：不同實(shí)驗(yàn)室（分析員2，采用不同儀器、不同色譜柱、不同日期進(jìn)行，操作同重復(fù)性）

3.2.4精密度可接受標(biāo)準(zhǔn)：

（1）分別計(jì)算重復(fù)性和中間精密度結(jié)果的RSD

（2）一定計(jì)算12份結(jié)果的RSD

（3）分析員1與分析員2的溶出度平均值的差值。

 

3.3準(zhǔn)確度：

 

（1）溶出度因其涉及到溶出方法及檢測(cè)方法，準(zhǔn)確度不適用于溶出步驟（ICH Q2（R2）僅能通過(guò)模擬試驗(yàn)考察檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度。通常模擬產(chǎn)品的處方，制備3個(gè)濃度，每個(gè)濃度平行制備3份的方式進(jìn)行。建議：低限需要考慮溶出曲線的最低點(diǎn)或可從定量限做起，高限通常至標(biāo)示量的120%或130%即可。

（2）USP（1092）中建議回收率95-105%

（3）應(yīng)記錄活性成分加入量、活性成分測(cè)得量、回收率（％)計(jì)算值、回收率（％)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%）

 

3.4線性和范圍：

 

（1）濃度范圍：低于藥物釋放過(guò)程中的最低點(diǎn)濃度至高于藥物釋放過(guò)程中最高點(diǎn)的濃度

（2）報(bào)告相關(guān)系數(shù)r（≥0.999）

（3） 至少5個(gè)濃度，分布盡量均勻

 

3.5溶液穩(wěn)定性：

 

溶出度分析方法驗(yàn)證中，供試品溶液的穩(wěn)定性考察時(shí)間主要考慮日常檢測(cè)中的最長(zhǎng)序列、發(fā)生OOS時(shí)溶液需要保留至調(diào)查結(jié)束的時(shí)間，同時(shí)結(jié)合每針運(yùn)行的時(shí)間計(jì)算考察時(shí)間。

如果計(jì)劃貯備對(duì)照品溶液，通常放置在2-8℃保存，使用前取出放置到室溫（一般約30min）,在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)配制新鮮的對(duì)照溶液（平行制備2份）進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化（通?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)通常98-102%）

 

3.6過(guò)濾考察

 

溶出度測(cè)定中，溶出液通常經(jīng)過(guò)濾膜濾過(guò)以得到澄清的溶液（中國(guó)藥典規(guī)定濾膜孔徑不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測(cè)定”）。過(guò)濾時(shí)可能發(fā)生吸附，故可通過(guò)過(guò)濾考察選擇合適的濾膜和棄去初濾液的體積，通常要求濾膜不能明顯吸附溶出液中的有效成分；也不能被溶出介質(zhì)溶出一些干擾測(cè)定的物質(zhì)。老王在《如何針對(duì)產(chǎn)品和檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇合適的濾膜？》詳細(xì)聊過(guò)溶出度測(cè)定中的過(guò)濾考察，不再贅述。

 

3.7耐用性

 

耐用性考察主要為減少日常檢測(cè)中的偏差，也為出現(xiàn)偏差時(shí)解決問(wèn)題提供指導(dǎo)，通常在方法開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行（ICH Q14）。分析方法除用于產(chǎn)品的過(guò)程控制、放行檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)之外，還要接受重重考驗(yàn)。上市前：藥檢所的復(fù)核檢驗(yàn)（對(duì)于方法和產(chǎn)品質(zhì)量的復(fù)核）；上市后：全國(guó)各地藥檢所的抽檢、國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、公司內(nèi)的不同實(shí)驗(yàn)室等等。所以進(jìn)行方法耐用性考察中要考慮相關(guān)的偏差因素。溶出度分析方法耐用性考察包含了兩個(gè)板塊的內(nèi)容：

3.7.1溶出板塊：

（1）溶出介質(zhì)濃度（±5%）

（2）溶出介質(zhì)PH （±0.05）

（3）緩沖劑或表面活性劑濃度

（4）沉降籃的使用

（5）溶出介質(zhì)中如有表面活性劑，還需考察其濃度（±5%）

（6）脫氣與不脫氣的影響

（7）溶出介質(zhì)體積、攪拌速率、采樣時(shí)間等

（8）如為溶出度或溶出曲線，一定要考察不同型號(hào)或不同品牌溶出儀對(duì)于溶出結(jié)果的影響（不同型號(hào)的溶出儀可能會(huì)影響溶出結(jié)果）

3.7.2分析方法板塊（要考慮到儀器誤差）：

如紫外方法的采樣間隔、狹縫寬度等；

如為HPLC法、考慮因素如下（可視方法實(shí)際參數(shù)增減耐用性考察參數(shù)）：

（1）流速±0.2ml/min

（2）柱溫±3℃

（3）流動(dòng)相比例、PH

（4）不同品牌色譜柱（方法研究時(shí)選擇色譜柱除了考慮適用性之外，一定要考慮便于購(gòu)買(mǎi)、可長(zhǎng)久供貨、性價(jià)比高，最好不同廠家。如無(wú)特殊，最好不同廠家都進(jìn)行篩選，方便未來(lái)的采購(gòu)和選擇。

（5）必要的波長(zhǎng)變動(dòng)±2nm等（根據(jù)項(xiàng)不同檢驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)估進(jìn)行，不進(jìn)行考察需要說(shuō)明合理理由，如，采用對(duì)照品外標(biāo)法的可以不進(jìn)行波長(zhǎng)耐用性考察）。

3.7.3耐用性結(jié)果評(píng)價(jià)及應(yīng)用

（1）參數(shù)變動(dòng)后系統(tǒng)適用性是否符合要求

（2）參數(shù)變動(dòng)后對(duì)于溶出度檢測(cè)結(jié)果是否有影響（這個(gè)很關(guān)鍵，有一部分人耐用性中僅考察了系統(tǒng)適用性是否符合要求，忽略了耐用性中參數(shù)變動(dòng)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響）

（3）如果發(fā)現(xiàn)分析條件對(duì)測(cè)定結(jié)果影響很大，必須在方法中予以說(shuō)明（增加提示）

（4）耐用性考察結(jié)果一定要詳細(xì)加入SOP中，用于指導(dǎo)日常檢測(cè)

結(jié)語(yǔ)：以上為老王總結(jié)的溶出度分析方法驗(yàn)證中的關(guān)鍵點(diǎn)提示，可能還需要結(jié)合自己產(chǎn)品的特性，增加需要特殊考察或考慮的內(nèi)容。

 

參考文獻(xiàn)：

 

USP （1092） 溶出度試驗(yàn)開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證

ICH Q2（R2）分析方法驗(yàn)證（草案）

ICH Q14     分析方法開(kāi)發(fā)（草案）