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內(nèi)容提要：概述3D打印口腔修復(fù)用的醫(yī)療器械研發(fā)進(jìn)程和注冊(cè)要求，鼓勵(lì)相關(guān)從業(yè)者更多地應(yīng)用3D打印技術(shù)進(jìn)行器械研發(fā)和注冊(cè)，為臨床醫(yī)生和口腔患者提供更多和更優(yōu)的選擇。

關(guān) 鍵 詞：3D打印 口腔修復(fù) 器械注冊(cè)

       近年來，3D打印技術(shù)越來越多地應(yīng)用于醫(yī)療器械的生產(chǎn)制造和臨床應(yīng)用中，尤其是在口腔修復(fù)領(lǐng)域。因口腔修復(fù)體形態(tài)復(fù)雜，個(gè)性化特征強(qiáng)，同時(shí)常需多種材料一體化成形方能滿足功能與美學(xué)的需求，這與3D打印原理的契合度較高[1]。3D打印技術(shù)能夠打印出不規(guī)則形狀、尺寸和表面粗糙度要求不同的修復(fù)體，在口腔修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯[2]。但新技術(shù)的應(yīng)用易受認(rèn)知水平的限制，3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域應(yīng)用的安全性和有效性研究尚處于起步階段，如何對(duì)3D打印口腔修復(fù)醫(yī)療器械進(jìn)行有效監(jiān)管，在保證安全性的基礎(chǔ)上發(fā)揮新技術(shù)的優(yōu)勢(shì)已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問題之一。本文通過綜述3D打印口腔修復(fù)用的醫(yī)療器械研發(fā)進(jìn)程和注冊(cè)要求，鼓勵(lì)相關(guān)從業(yè)者更多地應(yīng)用3D打印技術(shù)進(jìn)行器械研發(fā)和注冊(cè)，為臨床醫(yī)生和口腔患者提供更多和更優(yōu)的選擇。

1.研發(fā)進(jìn)程

口腔修復(fù)是指針對(duì)口腔、頜面部軟硬組織部分或全部缺損而采用人工制作的假體進(jìn)行修復(fù)的工作，以恢復(fù)其相應(yīng)生理功能，預(yù)防或治療口頜系統(tǒng)疾病[3,4]。目前，口腔修復(fù)專業(yè)從業(yè)者已經(jīng)將3D打印技術(shù)應(yīng)用在口腔掃描設(shè)備、口腔修復(fù)材料、定制式義齒和種植體等醫(yī)療器械領(lǐng)域，在應(yīng)用的過程中存在著以下特點(diǎn)。

1.1 口腔掃描設(shè)備代替了印模材料

口腔掃描設(shè)備是通過口內(nèi)掃描的方式獲取牙齒、牙齦、黏膜等軟硬組織表面的數(shù)字化印模，從而獲取患者口內(nèi)三維數(shù)字影像。數(shù)字化是3D打印的典型特征，擺脫傳統(tǒng)的印模制作程序，依靠計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件（CAD）數(shù)據(jù)與圖像分析整合能有效提高口腔修復(fù)的數(shù)據(jù)采集、建模設(shè)計(jì)和分析調(diào)整過程中，并且無需產(chǎn)生模具、無需組裝零部件，直接連接3D打印機(jī)即可打印得到成品，從而降低復(fù)雜結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的制作難度，縮短研發(fā)周期，減少生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率[5]。

1.2 修復(fù)材料的仿生化趨勢(shì)

采用3D打印工藝的口腔修復(fù)材料與應(yīng)用傳統(tǒng)鑄造、切削工藝的口腔修復(fù)材料種類一致，大體分為金屬材料、陶瓷材料和高分子材料。但是理想的修復(fù)材料是以人體相應(yīng)組織為參照的仿生材料或生物類材料，因此，行業(yè)正在積極地探索新型的生物組織工程材料，將生物組織工程技術(shù)與3D打印技術(shù)緊密地相結(jié)合，在口腔和頜面修復(fù)中試制仿真人工細(xì)胞、人工組織和器官，以替代需要修復(fù)的人體病損或缺失組織。仿生化的趨勢(shì)要求新型的材料應(yīng)經(jīng)過充分的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。

3D打印中研究和應(yīng)用較多的仿生材料是金屬、陶瓷、高分子材料[6]。金屬生物醫(yī)用材料主要有不銹鋼、鈷基合金材料（鈷鉻鉬合金、鈷鉻鎳鉬合金）、純鈦和鈦合金材料等。以羥基磷灰石（HA）、β- 磷酸三鈣（TCP）和生物活性玻璃為代表的生物陶瓷材料應(yīng)用最廣泛[7]。高分子材料中應(yīng)用較多的為丙烯腈- 丁二烯- 苯乙烯（ABS）和聚乳酸（PLA）?？谇会t(yī)生的選擇最終要根據(jù)臨床需求而定，這三種材料制作的修復(fù)體的美觀效果、磨損性、生物相容性、對(duì)咬合力的緩沖能力、成本等因素均在口腔醫(yī)生考慮選擇的范圍內(nèi)。

1.3 修復(fù)體制作工藝的改變

修復(fù)體的設(shè)計(jì)、制作水平?jīng)Q定著其恢復(fù)口腔各器官缺損、缺失、畸形而喪失的形態(tài)和功能的能力，修復(fù)體屬于人工器官范疇[4]。目前運(yùn)用3D打印技術(shù)制造的修復(fù)體包括固定義齒、可摘局部義齒、顳下頜關(guān)節(jié)等。3D打印技術(shù)經(jīng)過近幾年不斷發(fā)展，其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用主要分為三類，分別是適用于光固化樹脂基的非金屬材料的光固化成形技術(shù)、適用于金屬材料的燒結(jié)成形技術(shù)和適用于低熔點(diǎn)樹脂材料的熔凝成形技術(shù)[8-11]。上述三類技術(shù)根據(jù)具體的工藝可再進(jìn)行細(xì)分，如燒結(jié)成形技術(shù)包括選區(qū)激光燒結(jié)工藝（SLS）、選區(qū)激光熔化工藝（SLM）、電子束熔化工藝（EBM）等[12]。

2.注冊(cè)要求

不同的醫(yī)療器械是基于風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分類的，根據(jù)其預(yù)期目的、結(jié)構(gòu)特征、使用方法等因素劃分為第一類、第二類、第三類醫(yī)療器械。醫(yī)療器械的注冊(cè)途徑也是根據(jù)其注冊(cè)管理類別進(jìn)行劃分。第一類醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)程度低，實(shí)行常規(guī)管理可以保證其安全、有效，所以該類醫(yī)療器械免于注冊(cè)審批，實(shí)行備案管理即可；第二類醫(yī)療器械具有中度風(fēng)險(xiǎn)，需要嚴(yán)格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械，由所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行注冊(cè)審批，獲得第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證后方可進(jìn)行生產(chǎn)；第三類醫(yī)療器械具有較高風(fēng)險(xiǎn)，需要采取特別措施嚴(yán)格控制管理以保證其安全、有效，由國家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行注冊(cè)審批，獲得第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證后方可進(jìn)行生產(chǎn)[13]。需要注意的是，向我國境內(nèi)出口醫(yī)療器械，均由國家藥品管理局依據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行備案或注冊(cè)管理。

2.1 口腔掃描設(shè)備

用于口腔修復(fù)的口腔成像設(shè)備屬于第二類醫(yī)療器械，包括口腔數(shù)字印模儀、口腔光學(xué)掃描儀等產(chǎn)品?？谇粧呙柙O(shè)備通常作為非無菌器械提供給使用者，應(yīng)在首次使用之前以及每次使用之后進(jìn)行滅菌/ 消毒，以避免交叉感染。其與傳統(tǒng)印模材料的監(jiān)管區(qū)別在于，存在網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)，通過口腔掃描設(shè)備獲得的患者口內(nèi)三維數(shù)據(jù)管理應(yīng)遵照《中華人民共和國網(wǎng)絡(luò)安全法》的有關(guān)要求。

2.2 口腔修復(fù)材料

3D打印口腔修復(fù)材料不同于骨科植入材料，在注冊(cè)管理模式上有著區(qū)別，前者需作為單獨(dú)的醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心自2019 年~2020年公布的分類界定文件，用作3D打印的金屬、陶瓷、高分子樹脂材料均按照第三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，而傳統(tǒng)工藝的如鑄造、切削工藝的金屬、陶瓷材料按照第二類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

2.3 修復(fù)體

采用3D打印工藝生產(chǎn)出的定制式義齒根據(jù)原材料是否具有醫(yī)療器械注冊(cè)證而區(qū)分不同的管理類別。按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄定制式義齒》中定制式義齒生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，生產(chǎn)按照第二類醫(yī)療器械注冊(cè)的定制式義齒，應(yīng)當(dāng)采購經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)注冊(cè)或備案的義齒原材料，其技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)注冊(cè)或備案的產(chǎn)品技術(shù)要求。使用未注冊(cè)或備案的義齒原材料生產(chǎn)的定制式義齒按照第三類醫(yī)療器械管理，并應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的生產(chǎn)許可。

2.4 其他相關(guān)醫(yī)療器械

口腔修復(fù)所涉及的其他醫(yī)療器械分類較明確。根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》，3D打印的修復(fù)體模型/蠟型、種植修復(fù)的替代體/導(dǎo)板為第一類醫(yī)療器械，種植體通過外科手術(shù)方式將其植入人體缺牙部位的上下頜骨內(nèi)，屬于第三類醫(yī)療器械。而3D打印設(shè)備、CAD軟件不作為醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

3.討論

3.1 口腔修復(fù)性能的驗(yàn)證要求

3D打印技術(shù)的發(fā)展為口腔修復(fù)提供了更多的方法和選擇，修復(fù)體、種植體作為其最終的成品，其性能不應(yīng)降低，但關(guān)于3D金屬打印出的修復(fù)體和種植體在力學(xué)性能、生物相容性及抗腐蝕性等方面與傳統(tǒng)工藝是否相同，是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步研究[14]?？谇恍迯?fù)涉及口腔醫(yī)生、材料生產(chǎn)商、義齒加工中心，要保證修復(fù)體、種植體的性能要求，就要從源頭管控，由材料生產(chǎn)商明確口腔修復(fù)材料的性能要求和經(jīng)驗(yàn)證的推薦的打印參數(shù)。

以金屬類材料而言，用于3D打印的口腔修復(fù)金屬材料要求金屬粉末原料應(yīng)具備純度高、球形度好、粒徑分布合理可控、氧氮含量低、有良好流動(dòng)性等特點(diǎn)[15]。此部分的驗(yàn)證要求在YY/T 1702-2020《牙科學(xué) 增材制造 口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》中進(jìn)行明確。金屬粉末的關(guān)鍵性能指標(biāo)主要包括化學(xué)成分、球形度、粒度及分布、粉末流動(dòng)性等。除了考察金屬粉末的特性外，還應(yīng)檢測(cè)打印件的關(guān)鍵性能指標(biāo)，如密度、表面粗糙度、耐腐蝕性、抗晦暗、線脹系數(shù)、拉伸性能、彎曲性能、翹曲變形、夾雜物和孔隙率等[16]。同時(shí)還應(yīng)開展金屬粉末與打印設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)的匹配性研究，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括激光功率、激光能量密度、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護(hù)、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成形室溫度等，從而明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設(shè)置區(qū)間。

3.2 口腔修復(fù)性能的臨床確認(rèn)

目前，多個(gè)增材制造口腔修復(fù)金屬粉末產(chǎn)品已經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，經(jīng)過3D打印技術(shù)制造的定制式義齒也具有一定規(guī)模?？谇皇且粋€(gè)復(fù)雜的電解質(zhì)環(huán)境，評(píng)價(jià)口腔修復(fù)性能最有效直觀的方式便是對(duì)修復(fù)患者進(jìn)行定期隨訪。

有研究顯示，口腔修復(fù)掃描設(shè)備的應(yīng)用使得3D組患者的手術(shù)時(shí)間比對(duì)照組短，術(shù)中出血量比對(duì)照組少，提高了口腔修復(fù)過程的舒適程度。修復(fù)手術(shù)后3D組患者面容及咬合關(guān)系的恢復(fù)優(yōu)良率比對(duì)照組顯著提高，手術(shù)前、后下頜骨各位點(diǎn)的移動(dòng)距離均顯著減小，患者對(duì)外貌恢復(fù)的滿意度評(píng)分更高[17]。

對(duì)3D打印口腔修復(fù)體產(chǎn)品而言，苑翔等[18] 研究修復(fù)后牙周組織情況發(fā)現(xiàn)，SLM鈷鉻合金烤瓷冠與傳統(tǒng)鈷鉻合金烤瓷冠修復(fù)后3 個(gè)月，兩組在牙周指標(biāo)和炎癥因子方面較修復(fù)前無明顯變化，修復(fù)后6 個(gè)月，常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠白細(xì)胞介素-10 較修復(fù)前顯著增加，從而提示SLM鈷鉻合金烤瓷冠較常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠對(duì)牙周組織影響更小。陳克南等[19]研究修復(fù)體的適合性發(fā)現(xiàn)，SLM組冠或嵌體的組織面及邊緣與基牙牙體之間的間隙小于鑄造組、也小于臨床普遍接受的120μm 的標(biāo)準(zhǔn)。黃碩等[20] 長期的隨訪數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行過3D打印個(gè)性化根形鈦合金種植體修復(fù)的患者術(shù)后1年的觀察期內(nèi)種植體成功率為100%，功能性負(fù)載后種植體頸部骨水平無變化，種植體根部無透射影。

3.3 小結(jié)

目前，3D打印技術(shù)在口腔修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用不僅停留在研發(fā)試驗(yàn)階段，滿足口腔修復(fù)體力學(xué)性能和精度需要的材料以及3D打印工藝不斷涌現(xiàn)。正逐步建立從牙齒數(shù)字三維數(shù)據(jù)高精度測(cè)量、口腔修復(fù)體設(shè)計(jì)、3D高精度打印以及功能匹配評(píng)價(jià)的系統(tǒng)應(yīng)用，形成高效低成本的口腔修復(fù)應(yīng)用系統(tǒng)，并形成產(chǎn)業(yè)化，以面向更多的口腔醫(yī)療機(jī)構(gòu)，造福于更多的口腔修復(fù)患者。