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ICH基礎(chǔ)知識相關(guān)問答

A：在撰寫穩(wěn)定性研究資料的時候，需要對已有的數(shù)據(jù)做出合理的評價，并得出包括復(fù)驗期或貨架期在內(nèi)的研究結(jié)論。關(guān)于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價，Q1E總體是如何指導(dǎo)的？

B：Q1E闡述了新分子實體及其相關(guān)制劑在注冊申請時應(yīng)呈報的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價方法；及如何根據(jù)至少三批樣品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定可應(yīng)用于以后在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次樣品的復(fù)驗期或貨架期及標簽上的貯存條件；并闡述了如何及何時可以使用外推法，以獲得長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋時間外的原料藥的復(fù)驗期和制劑的貨架期。

A：什么是外推法？

B：外推法是一種根據(jù)已知數(shù)據(jù)來推斷將來數(shù)據(jù)的方法。在進行注冊申報時，有時長期穩(wěn)定性試驗未至擬定復(fù)驗期或貨架期末的取樣點，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時常常會使用“外推法”來預(yù)測產(chǎn)品的復(fù)驗期或貨架期。

A：若穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不完整，如何保證外推法推測的復(fù)驗期或貨架期是合理的？

B：外推法并非一項隨意的活動，并不是人們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長的復(fù)驗期或貨架期就可以定多長，也并非只能把復(fù)驗期或貨架期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的時間點。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行外推的合理性取決于對變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)驗期或貨架期對未來放行時檢驗結(jié)果接近放行標準的批次是有效的。由外推法得到的復(fù)驗期或貨架期，應(yīng)及時采用后續(xù)得到的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進行驗證。

A：具體如何運用外推法的規(guī)則進行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價？

B：對擬室溫貯藏的原料藥或制劑，當(dāng)加速條件下無明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試驗的數(shù)據(jù)來確定復(fù)驗期或貨架期。具體分為兩種情況。

（1）長期和加速試驗的數(shù)據(jù)顯示幾乎沒有變化時不進行統(tǒng)計分析，可用外推法延長復(fù)驗期或貨架期，但不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍，并不超過12個月。

（2）長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示有變化時，可運用外推法，但外推的程度取決于該指標的長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計分析。若長期數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，且這些支持性數(shù)據(jù)與進行初步穩(wěn)定性的批次相比，處方相近，生產(chǎn)規(guī)模較小，包裝容器相似，則建議的復(fù)驗期或貨架期可外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但外推不超過6個月。

若長期試驗數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析，且有統(tǒng)計分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持，則可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的2倍，但不得超過覆蓋時間外12個月。

當(dāng)加速條件下產(chǎn)生明顯變化時，復(fù)驗期或貨架期應(yīng)根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗的結(jié)果來定。

（1）中間條件下無明顯變化可用外推法延長有效期，外推的程度也是取決于長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計分析，若不能，但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，則不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外3個月；若能，且有統(tǒng)計分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)，可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不得超過覆蓋時間外6個月。

（2）中間條件下發(fā)生明顯變化建議的復(fù)驗期或貨架期不應(yīng)超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋的時間。

A：對于特殊放置條件下的原料藥和制劑，應(yīng)該如何進行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價？

B：對于擬冷藏的原料藥或制劑，若在加速試驗條件下未發(fā)生明顯變化，

同貯存于室溫且在加速條件下沒有明顯變化的原理一樣，外推超出長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗期或貨架期。在加速放置條件的第3到第6個月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗期或貨架期應(yīng)依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。如果在加速放置條件試驗的前3個月發(fā)生明顯變化，還應(yīng)討論說明在短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌匣蛑苿┻M行短于3個月的加速試驗，進一步支持這一討論。

對于擬冷凍貯藏的原料藥或制劑，復(fù)驗期或貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定。在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）下、在一個適當(dāng)?shù)臅r間周期內(nèi)進行試驗，以說明短期偏離標簽上的貯存條件所產(chǎn)生的影響。

對于需在低于-20℃貯存的原料藥或制劑，復(fù)驗期或貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，并個案評估。在《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出：目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下進行放置適當(dāng)時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響。對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

A：進行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價需要用到合適的統(tǒng)計方法對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行分析，一般運用什么統(tǒng)計方法？

B：首先應(yīng)明確：一旦采用一種統(tǒng)計分析方法評價隨時間變化或變異的長期試驗數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用相同的統(tǒng)計方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，以驗證或延長已批準的復(fù)驗期或貨架期。

可以運用回歸分析評價定量指標的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復(fù)驗期或貨架期。定量指標與時間之間的關(guān)系決定了數(shù)據(jù)是否需進行轉(zhuǎn)換以進行線性回歸分析。

一般這種關(guān)系可用算術(shù)或?qū)?shù)坐標中的線性或非線性函數(shù)來表示。有時非線性回歸能更好反映其真實關(guān)系。對于評估復(fù)驗期或貨架期的一個合適的方法是：通過確定某一定量指標（如含量、降解產(chǎn)物）平均值的95%置信限與建議的認可標準（限度）相交的第一時間點來定。選擇進行數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計方法，應(yīng)考慮采用的穩(wěn)定性設(shè)計方案，以便為評估復(fù)驗期或貨架期提供有效的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。上述方法可用于評估單批或經(jīng)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析后合并的多批次產(chǎn)品的復(fù)驗期或貨架期。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎(chǔ)知識500問》）

參考文獻：

［1］國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心．化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則［EB/OL］．（2015.02.05）［2020.05.22］http：//www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=237