1 制造工藝開發(fā)

 

1.1 原料藥制造工藝開發(fā)的目的：

 

1.1.1 建立一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量原料藥的商業(yè)制造工藝。

 

1.1.2 關(guān)鍵

 

持續(xù)：穩(wěn)定、可控

 

預(yù)期質(zhì)量：安全、有效

 

商業(yè)化：規(guī)模

 

1.2 傳統(tǒng)方式

 

1.2.1 與原料藥有關(guān)的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性確立一個合適的制造工藝

 

1.2.2 確立一個合適的制造工藝

 

1.2.3 確立一個控制策略

 

1.3 加強方式QBD

 

1.3.1 評估理解和細化生產(chǎn)工藝

 

辨識物料屬性和工藝參數(shù)

 

確定物料屬性及工藝參數(shù)與CQA的關(guān)系

 

1.3.2 結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理建立更優(yōu)的控制策略，如設(shè)計空間的建議

 

2 什么是QBD

 

2.1 QalitybyDesign(QbD):

 

ICHQ8的定義：

 

Asystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesprodctandprocessnderstandingandprocesscontrol,basedonsondscienceandqalityriskmanagement.

 

質(zhì)量源于設(shè)計，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解，及對工藝的控制。

 

系統(tǒng)研究方法	以始為終，先設(shè)定目標再行動
預(yù)先設(shè)定目標	設(shè)定目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)
產(chǎn)品與工藝的理解	確定關(guān)鍵物料屬性（CMA）及關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)
過程控制	建立適宜控制策略
可靠的科學(xué)	利用科技文獻、先進知識等
質(zhì)量風(fēng)險管理	風(fēng)險評估(ICH Q9)

3 什么是QBD系統(tǒng)

 

（1）確定目標產(chǎn)品的特性，制定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

（2）設(shè)計滿足產(chǎn)品CQA的物料和工藝流程。

 

（3）持續(xù)監(jiān)控和更新工藝確保穩(wěn)定的質(zhì)量。

 

（4）確定和控制物料及工藝中變異的來源。

 

（5）了解物料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品CQA的影響。

 

4 QBD的關(guān)鍵要素

 

目標產(chǎn)品質(zhì)量概況 （QTPP)	為理想地實現(xiàn)藥物預(yù)期質(zhì)量（性能）的前瞻性總結(jié)
風(fēng)險評估(Risk Assessment)	在風(fēng)險管理過程中組織相關(guān)信息以支持風(fēng)險決策的系統(tǒng)化過程
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)	指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量
關(guān)鍵物料屬性 (CMA)	指某種物料（起始原料、中間體、試劑）的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布
關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)	是指該工藝參數(shù)的變異會對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，從而需要監(jiān)測或控制以確保該工藝生產(chǎn)出預(yù)期的質(zhì)量
控制策略(Control Strategy)	是指從目前的產(chǎn)品和過程的理解派生出的控制計劃的設(shè)置，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量

 

5 QBD-KEYELEMENTS關(guān)鍵要素

 

6 目標產(chǎn)品質(zhì)量概況

 

QTPP（QalityTargetProdctProfile)

 

 

6.1 對于API來說，QTPP一般為關(guān)注以下幾點：

 

6.1.1 與API化學(xué)性質(zhì)相關(guān)

 

雜質(zhì)：有機雜質(zhì)\殘留溶劑\殘留試劑

 

大于定量限的雜質(zhì)，不能高于原研

 

6.1.2 其他：符合既定藥典或者ICH要求

 

6.1.3 含量：98.0~102.0%

 

6.1.4 其他指標：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等。

 

7 建立目標產(chǎn)品質(zhì)量概況的基礎(chǔ)

 

7.1 原料藥的合成目的：

 

為制劑提供質(zhì)量穩(wěn)定的原料藥，以使其能生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的制劑產(chǎn)品。

 

7.2 ICH(Q11):

 

確立原料藥的預(yù)期質(zhì)量時，應(yīng)考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對制劑產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生影響的物理、化學(xué)、生物與微生物屬性或特性（例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇）。

 

8 關(guān)鍵質(zhì)量屬性-概念

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性是一個物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或特征，在某個合適的限度、范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。

 

 

9 關(guān)鍵質(zhì)量屬性–如何定義原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性

如何定義原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性：

 

 

10 與藥品有關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

 

藥品目標質(zhì)量概況	API關(guān)鍵質(zhì)量屬性	測試項目	關(guān)鍵或不關(guān)鍵	原理
鑒別/含量/均一性	外觀描述	目視檢測	Q6A決策樹
	鑒別	UV/IR/HPLC	關(guān)鍵	正確的API 分子結(jié)構(gòu)
	含量	含量檢測	關(guān)鍵	藥品有效性
雜質(zhì)含量	API雜質(zhì)譜	有機雜質(zhì)（含手性雜質(zhì)） 無機雜質(zhì)重金屬殘留溶劑	關(guān)鍵	藥品安全性
溶出度/ 穩(wěn)定性	晶型/顆粒度	DSC/XPRD/PSD	Q6A決策樹	藥品生物等效性；穩(wěn)定性

 

11 關(guān)鍵工藝參數(shù)

 

11.1 定義

 

工藝參數(shù)的變化影響質(zhì)量屬性，因此在生產(chǎn)過程中需要控制這些參數(shù)以保證達到預(yù)期的質(zhì)量。一個關(guān)鍵工藝參數(shù)即使受控也仍然是關(guān)鍵的。因此，關(guān)鍵工藝參數(shù)是指那些已證實對原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的參數(shù)。

 

11.2 工藝參數(shù)之間關(guān)系

 

 

11.3 參數(shù)之間關(guān)系

 

 

11.4 操作關(guān)鍵參數(shù)處理

 

11.4.1 一旦定義為操作關(guān)鍵，需要采取以下措施，最好將操作標準偏差降低，以滿足非操作關(guān)鍵的要求：

 

更新設(shè)備

 

增加自動化控制

 

對人員進行培訓(xùn)，提高操作技能

 

專人操作

 

增加雙人復(fù)核

 

增加IPC監(jiān)控

 

12 CMA,CPP,CQA之間的關(guān)系

 

 

如果一種輸出物料成為另一操作單元的輸入物料時，它輸出時的關(guān)鍵質(zhì)量屬性就可能變成輸入時的關(guān)鍵物料屬性

 

13 設(shè)計空間（ICHQ8）

 

定義：與保證質(zhì)量相關(guān)的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多種組合及其相互作用。

 

在設(shè)計空間范圍內(nèi)的操作不作為變更（在日常的監(jiān)管中不再進行審批）。在設(shè)計空間范圍之外進行的操作都算作變更，一般需由監(jiān)管部門進行審批。

 

設(shè)計空間是由申請人提出，并提交給監(jiān)管部門進行評估和審批。

 

14 QBD理念的關(guān)鍵——設(shè)計空間

 

設(shè)計空間（Designspace）

 

是已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用

 

知識空間：CQAs與物料屬性和工藝參數(shù)的關(guān)系

 

 

15 設(shè)計空間的確定

 

15.1 先申請原則

 

結(jié)合實驗數(shù)據(jù)和化學(xué)、物理、工程等機理對產(chǎn)品性能進行模擬和預(yù)測

 

15.2 統(tǒng)計設(shè)計的實驗

 

用來確定多參數(shù)的影響和它們之間相互作用的有效方法

 

15.3 規(guī)模化關(guān)系

 

一個半經(jīng)驗的方法，用于在不同規(guī)模（件）設(shè)備之間轉(zhuǎn)化操作條件

 

16 設(shè)計空間DesignSpace

 

某個最終產(chǎn)品單雜A的質(zhì)量標準為≤0.20%，來源于粗品中單雜A，但在精制過程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值，pH值越低，去除的能力越強，但產(chǎn)品收率越低，如下表所示：

 

粗品單雜A %	精制中pH值	精品單雜A %
0.3	6.00	0.20
0.4	5.80	0.20
0.5	5.65	0.20
0.6	5.50	0.20
0.7	5.41	0.20
0.8	5.30	0.20
0.9	5.25	0.20
1.0	5.20	0.20
1.1	5.15	0.20
1.2	5.10	0.20

 

如果采用傳統(tǒng)方式：單純的將兩個輸入變量（粗品單雜）和工藝參數(shù)固定化，如粗品單雜定義為≤0.80%，為了保證精品中單雜A≤0.20%，精制中pH值定義就要小于5.30，這樣，出現(xiàn)兩個問題：

 

對于粗品單雜A小于0.8%的pH值的過低導(dǎo)致收率降低很多

 

對于粗品單雜A大于0.8%的，從注冊法規(guī)的角度講沒有辦法處理，因為當(dāng)初申報的粗品單雜為≤0.8%。

 

 

如果采用設(shè)計空間概念：不再將輸入變量（粗品單雜）和工藝參數(shù)固定化，而是根據(jù)粗品單雜A的情況調(diào)節(jié)精制工藝中pH值，從而保證精品中單雜A≤0.20%。

 

 

17 控制策略

 

17.1 開發(fā)控制策略的考慮事項：

 

基于對產(chǎn)品和工藝的理解，保障工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的控制方式

 

控制策略應(yīng)保證每種原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性處于適當(dāng)?shù)姆秶⑾薅然蚍植紖^(qū)域。

 

CQA與質(zhì)量標準之間的關(guān)系如下：

 

CQA全部列入質(zhì)量標準，通過對成品檢測確認

 

CQA全部列入質(zhì)量標準，但通過上游控制確認

 

CQA不列入質(zhì)量標準，但通過上游控制確保

 

上游控制是基于對CQA變異來源的評估和理解

 

還要考慮下游因素的影響：

 

溫度變化

 

氧化條件

 

光照

 

相容性等

 

根據(jù)風(fēng)險和單一控制能力，對特定的CQA，在工藝中設(shè)置單一或多個控制點。

 

下游物料控制要嚴格于上游物料的控制

 

 

1.確定所有可能影響生產(chǎn)工藝的工藝參數(shù)和物料屬性

 

2.利用風(fēng)險評估的方法確定高風(fēng)險參數(shù)和/或?qū)傩?/span>

 

3.確定這些高風(fēng)險參數(shù)和屬性的水平和范圍

 

4.采用合適的DOE來設(shè)計實驗方案

 

5.開展實驗研究

 

6.分析實驗數(shù)據(jù)，確定哪些工藝參數(shù)或物料屬性是關(guān)鍵的

 

7.當(dāng)一個工藝參數(shù)或物料屬性發(fā)生實質(zhì)性變化就能導(dǎo)致無法滿足預(yù)期的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，該工藝參數(shù)或物料屬性就是至關(guān)重要的

 

8.對于關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕瑧?yīng)限定可接受的范圍（設(shè)計空間）。而對于非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，則可接受范圍就是研究范圍

 

 

17.2 QBD理念貫穿于工藝開發(fā)全過程

 

工藝設(shè)計階段

 

明確目標分子的質(zhì)量要求

 

設(shè)計合理路線避免雜質(zhì)的生成，保證原料藥質(zhì)量

 

選擇合適的起始原料

 

減少對環(huán)境污染，降低生產(chǎn)成本

 

工藝確認階段

 

明確關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)

 

進行多變量分析，進行平行正交試驗

 

確定參數(shù)可控制范圍

 

建立物料及產(chǎn)品質(zhì)量標準

 

工藝驗證階段

 

明確規(guī)模相關(guān)參數(shù)

 

進行規(guī)模放大試驗，確定參數(shù)范圍

 

17.2.1工藝設(shè)計階段

 

（1）明確目標分子的質(zhì)量概況（終產(chǎn)品的質(zhì)量控制目標）：

 

純度、雜質(zhì)、異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、晶型、粒度等。

 

設(shè)定依據(jù)：

 

已上市同（類）產(chǎn)品質(zhì)量控制，ICH指導(dǎo)原則，前期研發(fā)經(jīng)驗

 

根據(jù)制劑（最終上市的是制劑）質(zhì)量控制要求，加強原料藥質(zhì)量控制

 

原料藥質(zhì)量控制	與制劑質(zhì)量的相關(guān)性
粒度	影響制劑溶出度，從而影響藥物有效性
含量	影響制劑效力和含量均勻度
雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、殘留金屬催化劑等	影響制劑雜質(zhì)和穩(wěn)定性
鑒別	制劑鑒別

 

（2）工藝路線的設(shè)計和選擇：

 

原料和試劑的有效來源

 

合成步驟的最少化

 

可能工藝相關(guān)雜質(zhì)分析（原料及中間體殘留、副產(chǎn)物、金屬催化劑、殘留溶劑；通過路線選擇和調(diào)節(jié)盡可能減少需控制的相關(guān)雜質(zhì)）

 

試劑及中間體的遺傳毒性分析（FDA及歐盟相關(guān)指導(dǎo)原則，遺傳毒性雜質(zhì)需控制在1.5g/天的暴露量，限度較一般雜質(zhì)嚴格很多，通過路線選擇和調(diào)節(jié)盡可能避免具有遺傳毒性試劑的使用和具有遺傳毒性中間體的產(chǎn)生）

 

勞動防護及環(huán)境污染

 

手性中心的合理引入

 

收率和成本的最優(yōu)化

 

17.2.2 工藝確認階段

 

確定整個生產(chǎn)工藝過程中的關(guān)鍵控制點及關(guān)鍵工藝參數(shù)

 

風(fēng)險分析

 

進行風(fēng)險評估確定關(guān)鍵步驟，定義潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并確定參數(shù)之間的相關(guān)性。

 

試驗設(shè)計

 

進行多變量分析，確定設(shè)計空間或已證明的可接受范圍。

 

控制策略

 

確定關(guān)鍵步驟、區(qū)分關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、重要工藝參數(shù)（KPP）和非關(guān)鍵工藝參數(shù)（NCPP）；確定相關(guān)參數(shù)的控制范圍。

 

17.2.3 工藝驗證階段

 

從小試規(guī)模到中試規(guī)模再到商業(yè)化規(guī)模逐級放大過程中，根據(jù)放大效應(yīng)，不斷調(diào)整參數(shù)控制范圍，以保證產(chǎn)品的合格率。

 

試驗室規(guī)模——中試規(guī)模——試生產(chǎn)規(guī)模

 

 

關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、重要工藝參數(shù)（KPP）

 

與規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù)

 

 

17.2.4 QBD在工藝放大和驗證中的優(yōu)勢

 

工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性明確，可使關(guān)鍵工藝參數(shù)始終控制在可接受的范圍內(nèi)，提高產(chǎn)品質(zhì)量合格的必然性，盡可能減少不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生率。

 

根據(jù)參數(shù)相關(guān)性的分析，使工藝驗證的目標性更加明確，減少大規(guī)模工藝驗證的次數(shù)，得到理想結(jié)果。

 

可利用國外先進的軟件和模型，對關(guān)鍵參數(shù)的變化進行預(yù)測，指導(dǎo)工藝放大研究，減少從試驗室規(guī)模到商業(yè)化規(guī)模之間的逐級放大的次數(shù)，加快開發(fā)進程。

 

18 推行QBD的益處

 

1.好的產(chǎn)品設(shè)計將減少生產(chǎn)過程中的問題

 

2.減少上市后的變更需要遞交補充申請的數(shù)量—依靠過程和風(fēng)險的理解和風(fēng)險緩減

 

3.有助于在不需監(jiān)管部門審查的情況下應(yīng)用高新技術(shù)來促進生產(chǎn)

 

4.有助于減少整體制造成本—減少浪費

 

5.有助于持續(xù)性地提高或改進產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝

 

6.有助于更好地了解原料藥和輔料對生產(chǎn)的影響

 

19 QBD的益處