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一、背景介紹

醫(yī)療器械的滅菌方法多種多樣，包括濕熱法、干熱法、輻照法、環(huán)氧乙烷滅菌法等。環(huán)氧乙烷滅菌是器械制造商為保證醫(yī)療器械安全而廣泛采用的一種方法。資料表明美國大約50%的無菌醫(yī)療器械采用環(huán)氧乙烷滅菌。對(duì)于一些產(chǎn)品來說，例如材質(zhì)為特殊聚合物，含有多層包裝、含有難滅菌組件的產(chǎn)品，環(huán)氧乙烷滅菌具有不可替代性。

大多數(shù)無菌醫(yī)療器械上市之前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）會(huì)對(duì)提交的材料進(jìn)行審查以評(píng)估滅菌相關(guān)資料是否符合FDA的法規(guī)和要求，以及是否符合FDA認(rèn)可的國際標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)氧乙烷滅菌相關(guān)的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（ANSI AAMI ISO 11135和ANSI AAMI ISO 10993.7）闡述了如何開發(fā)、驗(yàn)證和控制滅菌過程，以及控制環(huán)氧乙烷相關(guān)殘留物的可接受水平等內(nèi)容。

盡管環(huán)氧乙烷滅菌是許多醫(yī)療器械制造過程中必不可少的環(huán)節(jié)，但環(huán)氧乙烷可能對(duì)接觸或過度接觸的人員產(chǎn)生負(fù)面影響，也會(huì)引發(fā)環(huán)境排放問題。美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）負(fù)責(zé)審查和執(zhí)行《清潔空氣法》對(duì)環(huán)氧乙烷排放的規(guī)定，以保護(hù)公眾免受重大風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最新的空氣毒物評(píng)估報(bào)告，EPA已經(jīng)確定環(huán)氧乙烷是美國幾個(gè)地區(qū)的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。長期接觸環(huán)氧乙烷會(huì)刺激眼睛、皮膚、鼻子、喉嚨和肺，損害大腦和神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生頭痛、失憶和麻木等副作用。長期和職業(yè)性接觸環(huán)氧乙烷也可能引發(fā)癌癥。

二、創(chuàng)新挑戰(zhàn)

2019年初，一個(gè)曾對(duì)594種醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌的大型環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉可能導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品短缺，則立即開始密切監(jiān)測相關(guān)情況，并與受滅菌工廠關(guān)閉影響的器械制造商保持溝通，鼓勵(lì)他們主動(dòng)向FDA提供可能出現(xiàn)的產(chǎn)品短缺問題。FDA持續(xù)監(jiān)測需要受到環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉影響的醫(yī)療器械供貨量，特別關(guān)注用于挽救生命、維持生命的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。例如，在史密斯醫(yī)療公司（Smiths Medical）Bivona氣管插管的案例中，F(xiàn)DA通過幫助制造商及時(shí)變更地址，將供應(yīng)中斷影響降到最低，幫助緩解了設(shè)備短缺的問題。

環(huán)氧乙烷滅菌相關(guān)問題不僅關(guān)系到產(chǎn)品安全的持續(xù)保證，還與醫(yī)療器械的有效性密切相關(guān)。解決該問題需要監(jiān)管部門和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的共同努力，考慮到環(huán)氧乙烷在醫(yī)療器械滅菌中的重要性，F(xiàn)DA一直在探索解決方案以避免潛在的器械短缺問題，并鼓勵(lì)器械制造商采用創(chuàng)新的方式對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌，減少對(duì)環(huán)境和公眾健康的影響。

FDA于2019年7月宣布兩項(xiàng)創(chuàng)新挑戰(zhàn)。一是開發(fā)新的滅菌方法和技術(shù)以替代環(huán)氧乙烷滅菌方法。鼓勵(lì)新型和前瞻性解決方案，這些新的滅菌方法涉及的新設(shè)備或新模式應(yīng)與醫(yī)療器械材料（包括包裝材料或無菌屏障）互相兼容，并具有可擴(kuò)展性。二是減少環(huán)氧乙烷的排放。鼓勵(lì)制定策略減少環(huán)氧乙烷氣體的排放，必須使用環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療產(chǎn)品時(shí)盡可能接近零排放。創(chuàng)新策略可能包括改變現(xiàn)有的滅菌過程、工作流程和程序。

FDA從2019年7月15日到2019年10月15日征集利益相關(guān)者、學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和其他方面提出的滅菌過程解決方案。共收到46份申請(qǐng)，審查后挑選出12份申請(qǐng)，涉及內(nèi)容包括各種創(chuàng)新思想和新方法，如二氧化氮滅菌、蒸汽過氧化氫滅菌、降低滅菌劑濃度和使用乙烯氧柔性室技術(shù)等。下一步，F(xiàn)DA將直接與這些被選中的申請(qǐng)人合作，加快滅菌過程創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)和審查。

三、咨詢委員會(huì)建議

2019年11月，F(xiàn)DA召開公共咨詢委員會(huì)會(huì)議，EPA、疾病控制和預(yù)防中心有毒物質(zhì)與疾病登記處聯(lián)合機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥和保健產(chǎn)品管理機(jī)構(gòu)、其他利益相關(guān)者和公眾共同參與會(huì)議。咨詢小組一致認(rèn)為，應(yīng)采取一切可行途徑減少環(huán)氧乙烷的使用。

咨詢委員會(huì)會(huì)議上收集到兩項(xiàng)建議，一是器械制造商應(yīng)減少無菌器械包裝中紙張數(shù)量，如標(biāo)簽和使用說明書。當(dāng)使用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，醫(yī)療器械必須密封在一個(gè)可透氣的包裝中，使環(huán)氧乙烷氣體進(jìn)入和解析。當(dāng)滅菌時(shí)，紙張與器械一起裝入包裝，不僅阻礙環(huán)氧乙烷到達(dá)器械，還意味著需要更多的環(huán)氧乙烷才能有效滅菌。因此，F(xiàn)DA鼓勵(lì)器械制造商在對(duì)器械用戶可行和安全的情況下使用電子材料。FDA正在與醫(yī)療器械行業(yè)共同推進(jìn)這一改變。

第二個(gè)建議是，F(xiàn)DA可以通過加快批準(zhǔn)醫(yī)療器械制造商對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌方法、流程和設(shè)備進(jìn)行的相關(guān)變更申請(qǐng)，來幫助緩解醫(yī)療器械短缺問題并推進(jìn)醫(yī)療器械滅菌改革。如果醫(yī)療設(shè)備制造商更改了其原始上市前批準(zhǔn)（PMA）提交的用于對(duì)其器械進(jìn)行滅菌的方法、流程或設(shè)施，制造商通常需要向FDA提交一份PMA補(bǔ)充文件進(jìn)行審查和批準(zhǔn)，然后才能進(jìn)行這些變更。然而，考慮到滅菌工廠的關(guān)閉及其對(duì)醫(yī)療器械的影響，有必要加速工藝和現(xiàn)場變更的批準(zhǔn)，以減少環(huán)氧乙烷的使用量并將供應(yīng)中斷的影響降到最低。為了加快對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌工藝和設(shè)備相關(guān)變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)，F(xiàn)DA宣布實(shí)施環(huán)氧乙烷滅菌主文檔試點(diǎn)計(jì)劃（EtO試點(diǎn)計(jì)劃）。這個(gè)自愿性項(xiàng)目有兩個(gè)組成部分，一個(gè)是關(guān)于滅菌過程，另一個(gè)是器械制造商。首先，對(duì)于密閉空間使用環(huán)氧乙烷對(duì)一次性醫(yī)療器械進(jìn)行的滅菌過程（器械被放置在密閉空間并將環(huán)氧乙烷注入），當(dāng)進(jìn)行滅菌地點(diǎn)變化或者降低環(huán)氧乙烷濃度時(shí)需向FDA提交主文檔。主文檔是提交給FDA的一份文件，用于支持上市前提交的文件，以提供有關(guān)醫(yī)療器械制造、加工、包裝和儲(chǔ)存中使用的設(shè)施、工藝或物品的機(jī)密詳細(xì)信息。主文檔是一種參考文件，有助于對(duì)滅菌過程進(jìn)行合理的科學(xué)評(píng)估，相同材料或工藝的不同產(chǎn)品可使用同一份主文檔資料。其次，當(dāng)?shù)谌愥t(yī)療器械的滅菌過程在EtO試點(diǎn)計(jì)劃范圍內(nèi)時(shí)，經(jīng)FDA的許可，制造商和贊助商可以參考并提交其滅菌供應(yīng)商提供的主文檔資料，不提交PMA補(bǔ)充資料。這一舉措旨在對(duì)滅菌供應(yīng)商和PMA持有者提交的主文檔進(jìn)行快速審查和反饋。

FDA表示通過更有效的審查和反饋，能夠快速批準(zhǔn)滅菌場所的搬遷，加快改進(jìn)滅菌方法的實(shí)施，從而減少醫(yī)療器械滅菌所需的環(huán)氧乙烷使用量，與此同時(shí)繼續(xù)確?；颊攉@得安全的醫(yī)療器械。FDA將繼續(xù)與EPA等機(jī)構(gòu)合作，鼓勵(lì)采用創(chuàng)新的方法對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌，避免潛在的器械短缺，減少對(duì)環(huán)境和公眾健康的不利影響。

參考文獻(xiàn)：

[1] Preventing Medical Device Shortages by Ensuring Safe and Effective Sterilization in Manufacturing. https://www.fda.gov/news-events/fda-voices-perspectives-fda-leadership-and-experts/preventing-medical-device-shortages-ensuring-safe-and-effective-sterilization-manufacturing#main-content

[2] FDA Innovation Challenge 1: Identify New Sterilization Methods and Technologies. https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-1-identify-new-sterilization-methods-and-technologies#list

[3] FDA Innovation Challenge 2: Reduce Ethylene Oxide Emissions.

https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-2-reduce-ethylene-oxide-emissions

[4] Statement on new steps to advance innovation in medical device sterilization with ethylene oxide.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-steps-advance-innovation-medical-device-sterilization-ethylene-oxide