摘要：
目的：對2018年體外診斷試劑國家監(jiān)督抽驗(yàn)品種進(jìn)行分析, 為國家體外診斷試劑監(jiān)督執(zhí)法提供科學(xué)依據(jù)。
方法：通過對體外診斷試劑品種進(jìn)行梳理、匯總, 從產(chǎn)品特點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀、評(píng)估基礎(chǔ)、法定檢驗(yàn)、探索性研究、貫標(biāo)統(tǒng)計(jì)等方面, 評(píng)估各產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn), 研究相關(guān)對策建議, 為加強(qiáng)體外診斷試劑監(jiān)管提供參考。
結(jié)果與結(jié)論：2018年共完成10個(gè)體外診斷試劑品種352批監(jiān)督抽驗(yàn)任務(wù), 合格334批, 總合格率為94.9%, 整體質(zhì)量較好。但仍存在個(gè)別產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格, 對國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的理解和執(zhí)行存在偏差, 標(biāo)簽及說明書存在缺陷等問題, 監(jiān)管力度相對不足。建議通過加強(qiáng)貫標(biāo)工作、合理制訂抽驗(yàn)計(jì)劃以及完善抽驗(yàn)?zāi)Ｊ降却胧? 加強(qiáng)體外診斷試劑的監(jiān)督管理, 提高我國體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)水平。
1 前言
2006年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)管理規(guī)定》，規(guī)定中將醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗(yàn)工作作為監(jiān)督管理部門管理上市后醫(yī)療器械質(zhì)量控制的重要手段。通過監(jiān)督抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問題隱患或薄弱環(huán)節(jié)，為行政處罰提供法定依據(jù)，對問題產(chǎn)品采取針對性監(jiān)管措施，并對生產(chǎn)企業(yè)的行為起到監(jiān)督和督促的作用，對于保障醫(yī)療器械的安全、有效，保障人體健康和生命安全有著不可替代的作用[1]。10多年來，醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗(yàn)為保證上市醫(yī)療器械質(zhì)量發(fā)揮了重要的作用。
體外診斷試劑作為在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評(píng)價(jià)以及遺傳性疾病的預(yù)測過程中，用于對人體樣本(各種體液、細(xì)胞、組織樣本等)進(jìn)行體外檢測的試劑[2]，除血液篩查和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑外，按醫(yī)療器械類別進(jìn)行監(jiān)管。由于體外診斷試劑在臨床的廣泛使用，決定其必須接受更嚴(yán)格的監(jiān)管。
本文通過對2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)品種檢驗(yàn)情況的總結(jié)，以及對檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，提出相關(guān)對策建議，為監(jiān)管工作提供技術(shù)支持和參考，旨在加強(qiáng)體外診斷試劑監(jiān)督管理，提高我國體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)水平。
2 抽驗(yàn)品種概況
2.1 整體抽驗(yàn)情況
2018年，全國共完成體外診斷試劑10個(gè)品種352批次的抽驗(yàn)任務(wù)（具體情況見表 1）。全國21個(gè)省市的監(jiān)管人員負(fù)責(zé)抽樣，共10家醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與了檢驗(yàn)工作。
表 1 2018年體外診斷試劑抽驗(yàn)品種概況
2.2 評(píng)估基礎(chǔ)
2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀
目前，與診斷試劑相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)有GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》，為推薦性國家標(biāo)準(zhǔn)，是臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）的通用技術(shù)要求，標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布時(shí)間是2011年5月12日，實(shí)施時(shí)間是2011年11月1日。2018年，體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)品種除HIV抗體口腔滲出液檢測試劑外，均有推薦性標(biāo)準(zhǔn)（見表 2）。HIV抗體口腔滲出液檢測試劑有國家參考品【批準(zhǔn)號(hào)：（2009）國生參字0029號(hào)】，用于該類產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn)和質(zhì)量控制。
表 2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)表
2.2.2 注冊情況及樣品代表性
按照《2018年國家醫(yī)療器械抽驗(yàn)產(chǎn)品抽樣方案》要求，分別從生產(chǎn)環(huán)節(jié)、經(jīng)營環(huán)節(jié)及使用環(huán)節(jié)全方位對產(chǎn)品抽樣[3]。各產(chǎn)品注冊情況及有效抽樣情況見表 3。其中，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶測定試劑（盒）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定試劑盒、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定試劑盒、載脂蛋白A-I測定試劑（盒）和堿性磷酸酶（ALP）檢測試劑有退樣情況，主要涉及樣品的貯存和運(yùn)輸溫度不滿足產(chǎn)品的要求（2-8℃）、適用機(jī)型不符等原因。
表 3 注冊情況及有效抽樣情況
3 檢驗(yàn)結(jié)果
2018年，體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)產(chǎn)品依據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于印發(fā)2018年國家醫(yī)療器械抽驗(yàn)產(chǎn)品檢驗(yàn)方案的通知》要求進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)依據(jù)為企業(yè)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求。共完成10個(gè)品種352批體外診斷試劑的監(jiān)督抽驗(yàn)任務(wù)，合格334批，總合格率為94.9%，具體情況見表 4。其中5個(gè)品種的合格率為100%，5個(gè)品種出現(xiàn)不合格情況。
表 4 檢驗(yàn)結(jié)果
4 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析及對策建議
2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)整體質(zhì)量較好，但在對資料審核、貫標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析及檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)一些實(shí)際問題，存在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。通過對這些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析，提出相關(guān)對策和建議，為體外診斷試劑市場監(jiān)管提供參考依據(jù)。
4.1 加強(qiáng)貫標(biāo)工作，提高國家標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行力
貫標(biāo)是指抽到樣品的產(chǎn)品技術(shù)要求中相應(yīng)項(xiàng)目貫徹執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱“國行標(biāo)”）（包括強(qiáng)制性及推薦性國行標(biāo)）的情況[4]。本次抽驗(yàn)品種除HIV抗體口腔滲出液檢測試劑外，均有各品種相應(yīng)的推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在對抽驗(yàn)企業(yè)產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求的貫標(biāo)情況審查時(shí)，發(fā)現(xiàn)各企業(yè)的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求參差不齊，與行標(biāo)規(guī)定的方法和要求不盡一致，主要表現(xiàn)為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)引用行標(biāo)內(nèi)容不全、引用行標(biāo)內(nèi)容錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)低于行標(biāo)等情況。部分產(chǎn)品技術(shù)要求是在行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以后審批的，但也沒有執(zhí)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。貫標(biāo)情況較差，甚至個(gè)別產(chǎn)品技術(shù)要求與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)完全不一致。通過對準(zhǔn)確度項(xiàng)目進(jìn)行探索性研究，發(fā)現(xiàn)部分品種按照產(chǎn)品技術(shù)要求檢驗(yàn)合格，但按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)不合格，不合格批次甚至超過50%。具體情況見表 5。
表 5 產(chǎn)品技術(shù)要求檢測結(jié)果與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果對比表
國行標(biāo)作為產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)的最基本標(biāo)準(zhǔn)，為產(chǎn)品質(zhì)量提供了保障。產(chǎn)品技術(shù)要求與國行標(biāo)不一致或產(chǎn)品技術(shù)要求低于國行標(biāo)，導(dǎo)致無法對產(chǎn)品性能進(jìn)行有效的評(píng)價(jià)，無法保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量[5]，因此，貫標(biāo)顯得尤為重要。
4.1.1 及時(shí)更新注冊標(biāo)準(zhǔn)
相關(guān)企業(yè)應(yīng)及時(shí)按照相關(guān)國行標(biāo)對企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中的術(shù)語、技術(shù)性能指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范，更新各自的產(chǎn)品技術(shù)要求，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量安全、有效，達(dá)到監(jiān)督管理和質(zhì)量檢驗(yàn)時(shí)的統(tǒng)一[6]。加強(qiáng)對標(biāo)準(zhǔn)更新情況的關(guān)注和了解，加強(qiáng)學(xué)習(xí)；同時(shí)，對產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)，確保上市產(chǎn)品符合國行標(biāo)的要求。
4.1.2 加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)的貫徹執(zhí)行
各級(jí)相關(guān)監(jiān)管、審批部門應(yīng)加強(qiáng)國行標(biāo)的貫徹和執(zhí)行。審評(píng)部門在對企業(yè)產(chǎn)品注冊審評(píng)或企業(yè)產(chǎn)品延續(xù)注冊時(shí)，應(yīng)關(guān)注相關(guān)新發(fā)布的國行標(biāo)，且關(guān)注企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)/技術(shù)要求是否有參照相應(yīng)的國行標(biāo)對其進(jìn)行制修訂，督促企業(yè)及時(shí)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)更改企業(yè)的技術(shù)要求。
4.1.3 加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)的宣貫
相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)應(yīng)進(jìn)一步做好國行標(biāo)的宣貫，針對貫標(biāo)率低的品種應(yīng)組織開展標(biāo)準(zhǔn)化知識(shí)的培訓(xùn)，并建議標(biāo)準(zhǔn)管理部門加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施情況的跟蹤。
4.2 加強(qiáng)國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制，滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)需求
在對監(jiān)督抽驗(yàn)品種進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分產(chǎn)品開放檢測平臺(tái)及參考物質(zhì)種類繁多，部分平臺(tái)的參考物質(zhì)具有特殊的溯源性，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，同類產(chǎn)品間缺乏可比性，不利于該類產(chǎn)品的監(jiān)管[7]。部分品種目前沒有相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，只能溯源到國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，但是由于購買渠道困難、周期長，不能隨時(shí)對企業(yè)參考品進(jìn)行驗(yàn)證、溯源。目前，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布的第五期《注冊檢驗(yàn)用體外診斷試劑國家標(biāo)準(zhǔn)品和參考品目錄》共有138個(gè)品種的國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[8]，基本滿足市場上體外診斷試劑產(chǎn)品需求。今后要繼續(xù)加強(qiáng)體外診斷試劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，引導(dǎo)國內(nèi)制造商對產(chǎn)品進(jìn)行溯源，建立自身的溯源體系，提高測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。
4.3 規(guī)范產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽，加強(qiáng)對技術(shù)文件的監(jiān)管
試劑盒說明書、標(biāo)簽等是試劑盒的重要組成部分，也是用戶正確使用試劑盒的重要依據(jù)。在對體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)品種執(zhí)行《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》 [9]情況審查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些產(chǎn)品的說明書中沒有標(biāo)示生產(chǎn)日期和失效期等相關(guān)信息，有些產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽中產(chǎn)品名稱、型號(hào)或規(guī)格等信息與注冊證不一致的情況。為加強(qiáng)體外診斷試劑說明書、標(biāo)簽管理，建議：一方面，企業(yè)在產(chǎn)品變更時(shí)，應(yīng)自覺按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》進(jìn)行申報(bào)；另一方面，監(jiān)管部門也應(yīng)對上市后產(chǎn)品資料加強(qiáng)監(jiān)管，與上市報(bào)批資料進(jìn)行審核對照，確保產(chǎn)品安全有效。
4.4 擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫，完善產(chǎn)品信息
歷年抽驗(yàn)方案是由承檢單位負(fù)責(zé)編寫，各地方藥監(jiān)局按照抽驗(yàn)方案進(jìn)行抽樣。方案中列出了抽樣注冊證、生產(chǎn)廠家等信息。但在抽樣過程中發(fā)現(xiàn)與實(shí)際抽樣產(chǎn)品信息不一致，導(dǎo)致抽樣率低[10]。為方便抽樣單位和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)了解已注冊產(chǎn)品的相關(guān)信息、保證抽樣率，并使抽樣方案、質(zhì)量分析報(bào)告的數(shù)據(jù)來源更加準(zhǔn)確可靠，建議擴(kuò)大國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢信息，例如企業(yè)產(chǎn)品注冊證號(hào)、生產(chǎn)許可證號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)、說明書等。
4.5 優(yōu)化抽樣模式，彌補(bǔ)抽樣不足
監(jiān)督抽驗(yàn)計(jì)劃抽樣方案中通常包括生產(chǎn)、流通和使用三個(gè)環(huán)節(jié)，通過對比本次抽驗(yàn)的各品種計(jì)劃抽樣數(shù)量和有效樣品數(shù)量，可以看出抽樣量不足、覆蓋面不廣，流通和使用環(huán)節(jié)的抽樣數(shù)量較少。試劑盒受溫度等環(huán)境因素影響較大，因此運(yùn)輸條件和儲(chǔ)存條件非常重要；同時(shí)體外診斷試劑盒最終目的是應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)，提供輔助數(shù)據(jù)供臨床診斷參考[11]。因此，加強(qiáng)對產(chǎn)品流通環(huán)節(jié)和最終使用方的監(jiān)管同樣重要。建議今后加大抽驗(yàn)力度，完善和優(yōu)化抽樣模式，增加流通和使用環(huán)節(jié)的抽樣量。同時(shí)，加強(qiáng)對抽樣人員的培訓(xùn)，提高其對抽樣方案的理解以及對產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)和了解。
4.6 提供交流平臺(tái)，加強(qiáng)溝通合作
在貫標(biāo)統(tǒng)計(jì)和檢驗(yàn)過程中，建議將標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)的問題及時(shí)反饋給企業(yè)，讓企業(yè)修訂標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品技術(shù)要求）中不妥之處，更好地完善企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品技術(shù)要求）[12]。多提供一些交流平臺(tái)，加強(qiáng)各檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、審評(píng)中心的溝通合作，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，為監(jiān)管工作打下更好的基礎(chǔ)。
抽樣量不足是歷年抽驗(yàn)工作中存在的共性問題，主要表現(xiàn)為無法明確具體的流通和使用單位造成的盲目抽樣和樣品運(yùn)輸溫度不達(dá)標(biāo)造成的退樣情況。因此，整個(gè)抽驗(yàn)工作，包括抽驗(yàn)計(jì)劃的制定，都需要和有關(guān)方面進(jìn)行及時(shí)的溝通和交流，保證抽驗(yàn)覆蓋面的同時(shí)，也保證在質(zhì)量評(píng)價(jià)方面的科學(xué)合理性[13]。
5 結(jié)論
綜上，2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗(yàn)結(jié)果總體尚好，但在抽樣和檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，包括貫標(biāo)率低及說明書、標(biāo)簽管理等方面仍存在缺陷。鑒于體外診斷試劑屬特殊醫(yī)療器械，并且有些品種屬于高風(fēng)險(xiǎn)體外診斷試劑，歸類于三類醫(yī)療器械，屬于國家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械[14]，應(yīng)通過每年的監(jiān)督抽驗(yàn)，認(rèn)真分析各品種的檢驗(yàn)情況及存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，提出對策建議，監(jiān)管部門制定相應(yīng)的政策，從而規(guī)范體外診斷試劑的使用，促進(jìn)體外診斷試劑質(zhì)量的提高，進(jìn)而確保臨床數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠，保障廣大人民群眾的生命安全。
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作者：楊振, 李穎, 于洋 , 許四宏 , 李麗莉 , 孫彬裕 , 張孝明
中國食品藥品檢定研究院, 北京 100050
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
