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今日，器審中心發(fā)布通知，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2019年度醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，器審中心組織起草了《無源醫(yī)療器械原材料變化評(píng)價(jià)指南》，經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研、企業(yè)調(diào)研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿（附件1），即日起在網(wǎng)上公開征求意見。

如有意見或建議，請(qǐng)?zhí)顚懛答佉庖姳恚ǜ郊?），并于2019年7月26日前將該表發(fā)至我中心聯(lián)系人電子郵箱。

聯(lián)系人：葉成紅 劉文博 張家振

電話：010-86452846 86452675 86452803

email：yechh@cmde.org.cn; liuwb@cmde.org.cn; zhangjz@cmde.org.cn

 

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)指南

 

醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市后，持證人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量，常需要對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備、原材料、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行改變。持證人建立有效的變更控制程序是確保生產(chǎn)管理體系持續(xù)改進(jìn)以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的關(guān)鍵，也是醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)質(zhì)量管理體系要求，持證人應(yīng)對(duì)變化對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品可能帶來的影響進(jìn)行充分評(píng)估，并實(shí)施有效的變更控制，以將變化引起的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受范圍。

 

一般來說，變更控制程序包括變更的發(fā)起、分析、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)、審批、實(shí)施等環(huán)節(jié)，其中，根據(jù)不同變化內(nèi)容進(jìn)行分析、驗(yàn)證和確認(rèn)是企業(yè)應(yīng)著重完成工作，對(duì)需進(jìn)行審評(píng)審批的變更事項(xiàng)，這也是技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)的重點(diǎn)關(guān)注。

 

由于原材料是醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)其預(yù)期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障，使得醫(yī)療器械原材料的變更控制在各項(xiàng)變更事項(xiàng)中顯得尤為重要。

 

本指南旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的指南性文件，用于指導(dǎo)持證人規(guī)范相關(guān)產(chǎn)品的研究開發(fā)、注冊(cè)申報(bào)及質(zhì)量控制，同時(shí)也用于指導(dǎo)監(jiān)管部門對(duì)相關(guān)原材料變更引起的變更申請(qǐng)的注冊(cè)審評(píng)。

 

本指南系對(duì)無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化的一般評(píng)價(jià)流程，并結(jié)合相關(guān)示例進(jìn)行概述，持證人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

 

本指南是對(duì)持證人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指南。

本指南是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

 

一、適用范圍

 

本指南僅針對(duì)無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化的要求，不適用于無源醫(yī)療器械產(chǎn)品的適用范圍、規(guī)格型號(hào)等非原材料改變的其他變更，也不適用于有源醫(yī)療器械及診斷試劑產(chǎn)品。

 

其他因生產(chǎn)工藝的改變而帶來最終產(chǎn)品的生物相容性和物理特性等的改變，也可以參考本指南執(zhí)行，比如對(duì)金屬骨科材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。

 

本指南不對(duì)因材料變更而導(dǎo)致的注冊(cè)形式以及是否需要進(jìn)行注冊(cè)審批進(jìn)行界定，企業(yè)應(yīng)參考《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)及指南要求并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品變化情形進(jìn)行判定。

 

由于不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)差異及篇幅所限，本指南亦不可能將所有產(chǎn)品的所有材料變化的事項(xiàng)進(jìn)行窮舉，僅對(duì)因材料變化而應(yīng)進(jìn)行的評(píng)價(jià)思路進(jìn)行闡述，希望通過對(duì)不同變更事項(xiàng)進(jìn)行分析，幫助持證人更好地做好相關(guān)分析及驗(yàn)證工作。對(duì)未列舉到的材料變化情形，持證人可按照評(píng)價(jià)流程圖要求參考相關(guān)示例并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品特點(diǎn)參考執(zhí)行。

 

二、基本原則

 

持證人在醫(yī)療器械原材料變化時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循企業(yè)設(shè)計(jì)開發(fā)及變更控制要求。變更控制應(yīng)符合質(zhì)量管理體系中風(fēng)險(xiǎn)管理程序要求，特別是風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制以及再評(píng)價(jià)等，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，應(yīng)制定有效的風(fēng)險(xiǎn)控制方案并對(duì)方案的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析（其中包括確認(rèn)活動(dòng)）。在采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，對(duì)于任何剩余風(fēng)險(xiǎn)，都應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中規(guī)定的準(zhǔn)則進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果剩余風(fēng)險(xiǎn)使用這些準(zhǔn)則判斷為不可接受，則應(yīng)采取進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措施或進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益分析。

 

變更控制還應(yīng)充分考慮醫(yī)療器械安全有效基本要求清單中的基本要求。清單以基本要求、采用的方法、客觀證據(jù)三個(gè)方面，企業(yè)應(yīng)對(duì)照清單，考慮變更是否對(duì)基本要求造成影響，適當(dāng)時(shí)應(yīng)通過一定的方法證明其不會(huì)帶來新的風(fēng)險(xiǎn)。

 

實(shí)驗(yàn)室研究、生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)或臨床評(píng)價(jià)等均是評(píng)價(jià)并驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的手段。持證人宜盡可能的通過前期研究（如實(shí)驗(yàn)室研究等）對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)所實(shí)施控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，只有在實(shí)驗(yàn)室研究不足時(shí)，才考慮通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步驗(yàn)證，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床評(píng)價(jià)的決策可參考相關(guān)指南規(guī)定。

 

三、變更決策評(píng)估路徑

 

需要明確的是醫(yī)療器械的種類多樣，所用材料也各有不同，即便是同一種原材料的改變，其在同一器械中發(fā)揮的作用不同，當(dāng)材料改變時(shí)對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)影響也各不相同，需要進(jìn)行評(píng)估的方法也會(huì)有所差異。因此，想通過一個(gè)通用的路徑評(píng)估所有材料改變帶來的風(fēng)險(xiǎn)是不大現(xiàn)實(shí)的，但可以通過某些相似的方法進(jìn)行簡(jiǎn)化。本指南即對(duì)常用的路徑進(jìn)行了描述。

 

評(píng)價(jià)的基本原則要基于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求進(jìn)行，即首先根據(jù)醫(yī)療器械自身的特性和預(yù)期用途，并對(duì)照醫(yī)療器械安全有效基本要求清單識(shí)別所有變更可能帶來的危害或風(fēng)險(xiǎn)事件，然后對(duì)每種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，生物學(xué)相容性危害、無菌（如適用）、生物安全性危害、有效期的改變等均是可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行不同的驗(yàn)證和評(píng)估，比如通過實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料的搜集論證等，必要時(shí)還應(yīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甚至臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行論證。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)價(jià)不能接受的時(shí)候則應(yīng)制定措施降低或控制風(fēng)險(xiǎn)，甚至拒絕變更。需要說明的是，當(dāng)完成變更后還要繼續(xù)重復(fù)評(píng)價(jià)危害或損害的風(fēng)險(xiǎn)，不斷重復(fù)進(jìn)行這種評(píng)價(jià)以及必要的控制，以確保產(chǎn)品的安全、有效。

 

一般來說，常見的因材料變更帶來的可能風(fēng)險(xiǎn)包括生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期及包裝等危害，同時(shí)不同產(chǎn)品有很多專有的要求和可能的風(fēng)險(xiǎn)，此處不對(duì)每種產(chǎn)品特有的性能進(jìn)行闡述，統(tǒng)一以實(shí)驗(yàn)室研究代替，具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目企業(yè)可參考相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則及產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)文件等資料。其他非生物學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究也統(tǒng)一在實(shí)驗(yàn)室研究部分進(jìn)行闡述，比如有效期和包裝材料、滅菌/消毒效果及殘留、生物安全性等。

 

3.1 判斷材料變化形式

首先，對(duì)于原材料的變化可參考附錄1決策路徑進(jìn)行評(píng)估，持證人應(yīng)首先判斷產(chǎn)品原材料是否發(fā)生變化，值得注意的是醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有義務(wù)獲得原材料變化的具體內(nèi)容，但當(dāng)某些情況下不能獲得原材組分信息時(shí)，可通過相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)或者適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)分析提供進(jìn)一步的證據(jù)，化學(xué)分析的過程、方法及要求等可參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指南。對(duì)于化學(xué)分析，不僅需要判斷主體材料是否發(fā)生改變，還應(yīng)通過適當(dāng)?shù)目蔀r濾物研究評(píng)價(jià)材料是否發(fā)生了改變。

 

3.2 生物學(xué)評(píng)價(jià)

應(yīng)分析變化材料是否與人體組織或體液發(fā)生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關(guān)聯(lián)路徑（如液體或氣體）接觸人體組織或人體成分，那么這種材料應(yīng)被認(rèn)為與人體間接接觸，例如，用于藥液輸注的導(dǎo)管、用于呼吸麻醉用的管路等。

 

盡管大多數(shù)植入物材料與患者接觸，也存在例外情況。例如，某些植入式產(chǎn)品會(huì)與人體組織或體液直接接觸，但植入物內(nèi)部的某些組件由于被密封不與患者接觸，那么這類材料的改變可被認(rèn)為不與人體接觸。

 

評(píng)估該變化是否引發(fā)任何新的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)。持證人應(yīng)對(duì)任何可能與患者或用戶接觸的材料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括器械毒理學(xué)和理化特征的評(píng)估）以決定是否存在任何新的生物相容性問題。例如，當(dāng)在材料中加入新的化學(xué)成分，而已有文獻(xiàn)將該成分記錄為存在潛在遺傳毒性時(shí)，則需要對(duì)該成分進(jìn)行遺傳毒性分析。具體可參考GB/T 16886.1醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)估-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)估和試驗(yàn)中的相關(guān)生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求。

 

如果由在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)方面具有長(zhǎng)期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員審核化學(xué)成分或物理特征差異并判定變更程度微小，不足以引起與生物相容性相關(guān)的新問題，那么對(duì)新增生物相容性的顧慮可以排除。

 

在進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)消除判斷過程中，持證人應(yīng)判斷是否使用了與類似已上市器械相同的材料。如果持證人使用的材料與獲得批準(zhǔn)的類似器械相同，并且，該器械不存在上市后引發(fā)生物相容性問題的證據(jù)，那么持證人可以認(rèn)為原材料改變帶來的生物學(xué)評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)已進(jìn)行了控制。

 

 值得注意的是，前述與已獲批類似器械相同指的是應(yīng)具有相同的配方或化學(xué)成分，并且，應(yīng)經(jīng)歷相同工藝，包括滅菌（即：應(yīng)與其擁有最終器械的材料進(jìn)行比較，而不是在原料之間進(jìn)行比較）。此外，變更器械或組件的尺寸和幾何構(gòu)型、聚合物固化時(shí)間及新材料的使用量等也應(yīng)屬于評(píng)價(jià)的因素。

 

還應(yīng)注意的是，與之前獲批的器械相比較時(shí)，還應(yīng)從接觸時(shí)間及接觸方式角度考慮，通過充分的化學(xué)表征及毒理學(xué)評(píng)價(jià)獲得其與已進(jìn)行評(píng)價(jià)的材料具有等同性，或具有更低的風(fēng)險(xiǎn)。例如，如果持證人打算在短期接觸器械中使用新材料，并且持證人在延長(zhǎng)接觸的獲批器械中使用了相同材料，那么可以認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)更低。如果改變后的器械預(yù)期具有更危險(xiǎn)的接觸類型（例如，粘膜接觸比完整皮膚接觸更加危險(xiǎn)，并且，血液接觸比組織／骨骼接觸更加危險(xiǎn)）或更長(zhǎng)的接觸持續(xù)時(shí)間，那么持證人對(duì)該問題的答案應(yīng)是否，如預(yù)期可植入時(shí)間超過30天，但比對(duì)產(chǎn)品雖然采用了相同的材料、工藝等，但原獲批產(chǎn)品批準(zhǔn)使用時(shí)間僅為不超過24小時(shí)，則不能認(rèn)為新產(chǎn)品與獲批產(chǎn)品相比具有相同的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

 

另外，持證人不應(yīng)將其變更材料與其他持證人合法銷售器械的材料進(jìn)行比較，除非已確認(rèn)其他持證人合法銷售器械的準(zhǔn)確配方和加工信息。

 

特別需要指出的是，對(duì)部分產(chǎn)品的部分材料改變，除前述非臨床評(píng)價(jià)要求外，還需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，具體可參考《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》要求。

 

3.3 實(shí)驗(yàn)室研究

材料變化除通過生物學(xué)評(píng)價(jià)消除其可能的生物相容性危害之外，還應(yīng)對(duì)照產(chǎn)品安全有效性清單要求及設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)產(chǎn)品輸入要求，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品性能、滅菌、有效期、可瀝濾物等的影響。

 

首先，持證人應(yīng)考慮原材料改變是否通過影響其強(qiáng)度、硬度等來影響器械相關(guān)組件或最終產(chǎn)品的性能，比如力學(xué)性能、耐壓性能、使用性能等。

 

其次，還應(yīng)考慮設(shè)計(jì)開發(fā)階段的其他相關(guān)性能，如有效期、可瀝濾物影響等，比如某些管路類產(chǎn)品由聚氯乙烯變更為聚氨酯，鑒于不同材料的老化性能有所不同，應(yīng)對(duì)此類變更后產(chǎn)品的有效期影響進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證。

 

不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響，材料組分或者牌號(hào)的改變時(shí)也應(yīng)考慮，比如不同牌號(hào)的PVC中的增塑劑含量有所不同，體現(xiàn)在最終醫(yī)療器械成品的增塑劑殘留也有所不同，因此，改變牌號(hào)或材料的組分還應(yīng)考慮可瀝濾物的影響。

 

第三，還應(yīng)對(duì)照安全有效性清單，核對(duì)除前述風(fēng)險(xiǎn)之外的其他風(fēng)險(xiǎn)，比如包裝驗(yàn)證、滅菌驗(yàn)證等均應(yīng)在考慮范圍之內(nèi)。

 

在進(jìn)行性能影響評(píng)估過程中，可考慮使用既往研究數(shù)據(jù)。比如，有證據(jù)表明變更后選用材料能支持其在更復(fù)雜環(huán)境下使用的研究數(shù)據(jù)，則部分研究數(shù)據(jù)可以申請(qǐng)豁免。比如某些管路類產(chǎn)品變更了原材料牌號(hào)，且有其他產(chǎn)品使用新牌號(hào)的產(chǎn)品有效期已進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌方法、加工方式均無改變情況下，可以申請(qǐng)豁免部分研究性試驗(yàn)。

 

3.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及控制

 

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)束后，應(yīng)評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)是否均被驗(yàn)證。某些材料的改變可能產(chǎn)生臨床的不利影響，這種影響又無法通過前述試驗(yàn)或者評(píng)價(jià)進(jìn)行充分論述時(shí)，則應(yīng)考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)。

 

如果材料變更后產(chǎn)品仍屬于豁免臨床試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品，則可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但持證人應(yīng)進(jìn)行充分的論證，其與豁免目錄一致，也與已上市產(chǎn)品完全相同。

 

如材料變更后產(chǎn)品不在豁免目錄，則應(yīng)考慮其是否和已獲準(zhǔn)上市產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)等方便面基本相同，或者差異性不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。具體可參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定。

 

如上述評(píng)價(jià)路徑均無法充分驗(yàn)證因材料變更所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，則還應(yīng)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

 

需要說明的是，當(dāng)臨床評(píng)價(jià)仍然認(rèn)為存在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)YY0316 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用等標(biāo)準(zhǔn)要求繼續(xù)通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施、風(fēng)險(xiǎn)受益分析等手段進(jìn)行評(píng)價(jià)，直至拒絕變化或降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。

 

四、變更舉例

 

醫(yī)療器械種類繁多，按照其與人體接觸時(shí)間的不同，可分為短期（<24小時(shí)）、長(zhǎng)期（>24小時(shí)<30天）及永久接觸（>30天）類產(chǎn)品，按照其是否植入人體，可分為植入物和非植入物產(chǎn)品。所用材料更是多種多樣，按照器械所用材料種類可分為高分子材料、金屬材料、生物活性材料等，高分子材料又包括聚氯乙烯、聚氨酯、苯乙烯類熱塑性彈性體等，金屬材料包括不銹鋼、鈦合金等，甚至相同名稱的材料其組分也可能各有不同，比如聚氯乙烯材料，一般由聚氯乙烯聚合物和一定比例的添加劑組成，常見的添加劑包括增塑劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等。同是聚氯乙烯材料，其組成組分及含量可能完全不同。

 

一方面，相同類型的原材料（如聚氯乙烯、聚氨酯等）可能包含不同的組成，不同的組成等均可對(duì)材料甚至對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品產(chǎn)生不同程度的影響。如改變聚氯乙烯聚合物合成方式及分子量、添加劑組成和比例都會(huì)對(duì)最終聚氯乙烯材料的性能產(chǎn)生影響，進(jìn)而對(duì)最終醫(yī)療器械產(chǎn)品的物理化學(xué)性能和生物安全性產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

 

另一方面，醫(yī)療器械產(chǎn)品通常包括多種組件，且每種組件的材料一般均有所不同。所以不同組件的不同材料的變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生的影響也有所差異，審評(píng)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)也各有不同。

 

一般來說，產(chǎn)品原材料發(fā)生改變一般包括以下幾種情形：一是材料類型的改變，如輸液管路材料由聚氯乙烯變成聚氨酯，透析器外殼由聚碳酸酯變成聚丙烯等；二是材料組分和/或配比發(fā)生改變，如聚氯乙烯中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變，雖然材料類型仍為聚氯乙烯，但材料的性能已經(jīng)完全不同；三是材料的加工方式的改變，比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質(zhì)酸鈉的提取方式等的改變；四是其他類型的改變，包括原材料供應(yīng)商、牌號(hào)等的改變，這些改變可能還涉及前述改變類型。

 

所以，在進(jìn)行因材料變化引起的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中，持證人應(yīng)根據(jù)原材料變化的具體情形、材料在醫(yī)療器械中發(fā)揮的作用以及醫(yī)療器械產(chǎn)品預(yù)期用途等風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析評(píng)判，合理利用各種手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最大限度降低變化帶來的可能風(fēng)險(xiǎn)。

 

（一）原材料類型的改變

一般來說，原材料類型的改變需要考慮原材料在器械中的應(yīng)用，如果屬于器械的主要部件用材料，其風(fēng)險(xiǎn)除了對(duì)器械本身性能影響之外，還應(yīng)考慮器械的臨床應(yīng)用是否會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于次要或者不與人體發(fā)生接觸的組件材料發(fā)生改變時(shí)，一般不需要臨床評(píng)價(jià)，但某些產(chǎn)品或某些變化情形例外。具體示例如下：

 

1.中空纖維血液透析器

中空纖維透析器一般由外殼、透析膜、封裝膠、端蓋、密封圈等組成，用于腎衰竭患者的血液透析治療。

由于中空纖維膜是透析器產(chǎn)品發(fā)揮作用的基本載體，且與人體循環(huán)血液發(fā)生直接接觸，因此如果膜材料發(fā)生改變，按照附錄中評(píng)價(jià)流程，則需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)以確保不會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)危害。除此之外，由于新材料的使用，其對(duì)產(chǎn)品的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能均產(chǎn)生影響，還應(yīng)進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室研究，特別是對(duì)產(chǎn)品有效期、包裝完整性、可瀝濾物等都需要重新評(píng)估。但充分的實(shí)驗(yàn)室研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)并不足以消除其所有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，比如，由于該類產(chǎn)品與循環(huán)血液接觸，材料與血液的相互影響以及臨床性能無法通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)完全驗(yàn)證，因此還需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式評(píng)價(jià)其安全有效性。需要說明的是，膜材料的改變應(yīng)進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)。

但如果是透析器外殼材料的改變，由于其本身不與人體組織或血液直接接觸，其材料的改變不會(huì)對(duì)透析器最主要性能清除及濾過性能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響，因此可以通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究完成，不需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式評(píng)價(jià)其新增風(fēng)險(xiǎn)。

 

2. 面部植入材料

整形用面部假體由膨體聚四氟乙烯變更為硅橡膠，屬于醫(yī)療器械主體材料類型發(fā)生變更。兩類材料制備的面部植入體在理化性能方面存在較大差異，例如ePTFE材料屬于高分子樹脂，表面有微孔，具有高強(qiáng)度耐腐蝕等優(yōu)點(diǎn)，硅橡膠材料屬于彈性體，存在較好的彈性，表面往往較光滑。鑒于兩者化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、高分子結(jié)構(gòu)完全不同，此種變化情況，申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品理化性能的研究資料，包括生物學(xué)評(píng)價(jià)資料。考慮到整形用面部假體材料的變化對(duì)與填充整形效果、局部植入異物反應(yīng)等安全性指標(biāo)存在較大影響，還需要進(jìn)行規(guī)范的臨床評(píng)價(jià)。

 

3 球囊擴(kuò)張導(dǎo)管

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管外管材料由聚氨酯變更為聚醚嵌段聚酰胺，應(yīng)開展實(shí)驗(yàn)室研究評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能的變化情況，重點(diǎn)關(guān)注模擬使用、推送性能、抗扭轉(zhuǎn)性、追蹤性能及化學(xué)性能，另外應(yīng)重新開展生物學(xué)評(píng)價(jià)。鑒于該類產(chǎn)品已列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》，在臨床評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變化前后產(chǎn)品性能的對(duì)比分析數(shù)據(jù)，分析變化情況對(duì)產(chǎn)品安全性有效性是否造成不利影響。

 

4. 椎間融合器

椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實(shí)現(xiàn)脊柱相鄰椎間隙融合的永久植入物，其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。

由于融合器是屬于與人體骨/組織發(fā)生直接接觸的產(chǎn)品，如材料類型發(fā)生改變，如鈦制椎間融合器變?yōu)镻EEK椎間融合器，按照附錄中評(píng)價(jià)流程，需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。除此之外，由于新材料的使用，其對(duì)產(chǎn)品的力學(xué)和生物學(xué)性能均產(chǎn)生影響，還應(yīng)進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室研究，如：沉陷試驗(yàn)、動(dòng)靜態(tài)壓縮、剪切試驗(yàn)等。但充分的實(shí)驗(yàn)室研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)并不足以證明其有效性，比如，由于新材料選用，產(chǎn)品設(shè)計(jì)的變化，融合器植入后的椎體間骨融合效果無法通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)完全驗(yàn)證，因此還需要通過臨床驗(yàn)證的方式評(píng)價(jià)其安全有效性。

 

5.骨科手術(shù)工具手柄

聚縮醛變成膠木手柄，在滿足使用和反復(fù)滅菌要求的情況下，可以不進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

 

（二）材料組分/配比發(fā)生變化

鑒于高分子材料的復(fù)雜性，雖然有些材料名稱未發(fā)生變化，但其組分或者配比已發(fā)生改變，比如聚氯乙烯材料中所用的添加劑的改變等。根據(jù)變化發(fā)生的部位也可分為主要組件材料的改變和次要組件材料的改變，參考附錄中的路徑基本與前述材料特征的改變相似。

 

1.一次性使用輸液器

一次性使用靜脈輸液器一般包括靜脈針或注射針、針頭護(hù)帽、輸液管路、藥液過濾器、流速調(diào)節(jié)器、滴壺、瓶塞穿刺器、空氣過濾器等組成，用于靜脈輸液。因輸液管路為輸液器的主要組件，且其與藥液直接接觸，屬于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，審評(píng)時(shí)屬于重點(diǎn)關(guān)注。

聚氯乙烯材料一般包括聚氯乙烯聚合物、增塑劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等成分組成，且增塑劑比例一般占比30%以上，當(dāng)該類產(chǎn)品的增塑劑發(fā)生改變時(shí)，需要根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)而定。比如由于輸液器中的聚氯乙烯管路和藥液直接接觸，且管路屬于產(chǎn)品的主要部件，因此當(dāng)管路中聚氯乙烯材料增塑劑發(fā)生改變時(shí)一般建議企業(yè)采用首次注冊(cè)的形式申請(qǐng)，評(píng)估的流程與前述相似，值得指出的是，由于絕大部分輸液器產(chǎn)品均屬于豁免臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，因此，即便是管路中材料的組分含量的改變，一般也不需要進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

如果是輸液器中聚氯乙烯滴斗材料中增塑劑改變的話，由于滴斗占輸液器比重較小，對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控，一般關(guān)注產(chǎn)品性能（包括理化、生物學(xué)評(píng)價(jià)）、有效期、增塑劑等。

 

2.可吸收縫合線

可吸收縫線主要包括羊腸線和合成纖維線兩大類，用于手術(shù)期間的組織縫合。其中合成纖維線材料品種較多，如PLGA、PDS等。

以PLGA縫合線為例，PLGA也就是乙交酯丙交酯共聚物，可通過調(diào)整乙交酯丙交酯的比例，獲得不同降解性能和力學(xué)性能的縫合線。如果企業(yè)調(diào)整了其中PLA和PGA的比例，則會(huì)導(dǎo)致縫線降解性能、力學(xué)性能等材料學(xué)特征的不同，該性能的差異除了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究外，還應(yīng)進(jìn)行充分生物學(xué)評(píng)價(jià)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，同時(shí)，由于變更配方后的材料性能差異，導(dǎo)致其臨床使用部位及其安全有效性的不同，還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，驗(yàn)證其是否滿足臨床安全有效性的要求。

 

2. 角膜接觸鏡護(hù)理液

角膜接觸鏡護(hù)理液包括氯化鈉、磷酸鹽等成分，若申請(qǐng)人將護(hù)理液中各成分的比例進(jìn)行調(diào)整，屬于醫(yī)療器械主體材料的組分/配比發(fā)生變化。建議開展PH、滲透壓、黏度等理化性能的測(cè)試，同時(shí)驗(yàn)證與鏡片的物理相容性、產(chǎn)品穩(wěn)定性及清潔率等可能影響的產(chǎn)品功能。鑒于組分/配比的變化對(duì)產(chǎn)品功能可能造成影響，開展臨床評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品與市售產(chǎn)品在功能方面的差異，進(jìn)一步分析變化情況對(duì)產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)安全性有效性是否帶來不利影響。

 

3.彩色角膜接觸鏡

彩色角膜接觸鏡用于矯正近視并改變虹膜顏色，產(chǎn)品分為不同種顏色的鏡片，相互之間涉及染料成分及配比的不同。若角膜接觸鏡中使用的染料成分/配比發(fā)生改變，應(yīng)提供新增染料的安全性數(shù)據(jù)，包括該染料在醫(yī)療器械方面的臨床使用史、接觸鏡萃取試驗(yàn)等，對(duì)于萃取率限量要求進(jìn)行重新驗(yàn)證，另外考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)及褪色試驗(yàn)等研究。若上述臨床前研究資料充分，可不需要通過臨床評(píng)價(jià)進(jìn)一步收集產(chǎn)品安全性及有效性證據(jù)。

 

4.人工關(guān)節(jié)用丙烯酸骨水泥

該類產(chǎn)品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、引發(fā)劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯或者硫酸鋇、抗生素、著色劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、活化劑N，N-二甲基對(duì)甲苯胺、阻聚劑對(duì)苯二酚、著色劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比改變，產(chǎn)品性能及工作特性也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)改變，這種改變僅通過體外試驗(yàn)研究、臺(tái)架試驗(yàn)、生物學(xué)評(píng)價(jià)等無法評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)或驗(yàn)證其與改變前的產(chǎn)品等同，這種情況下有必要通過臨床評(píng)價(jià)驗(yàn)證其關(guān)節(jié)固位的有效性。

 

（三）材料的加工方法的改變

醫(yī)療器械所用原材料主要包括高分子和金屬材料兩大類，以高分子材料為例，其合成路線一般包括聚合、造粒等過程，根據(jù)聚合的方式不同又可分為加聚反應(yīng)和縮聚反應(yīng)兩大類，不同聚合方式、引發(fā)物的不同等均對(duì)聚合物的聚合度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而造成高分子塑料的性能差異。

在最終醫(yī)療器械持證人獲知原材料加工方式的改變前提下，企業(yè)應(yīng)按照附錄1中評(píng)估路徑并根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)充分評(píng)估材料加工方法差異對(duì)產(chǎn)品性能的影響，

值得說明的是，醫(yī)療器械注冊(cè)人有義務(wù)獲得原材料組分及加工方式的改變，并充分評(píng)估其對(duì)終產(chǎn)品的影響，必要時(shí)可通過對(duì)原材料供應(yīng)商的入廠檢查、化學(xué)分析等方式獲取。當(dāng)發(fā)現(xiàn)原材料的某些性能指標(biāo)發(fā)生改變，應(yīng)及時(shí)與原材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行確認(rèn)，以確保最終醫(yī)療器械產(chǎn)品的穩(wěn)定。

例如，硅橡膠植入物材料由雙組份加成硫化變更為熱硫化，該硫化方式的變化預(yù)期將對(duì)產(chǎn)品物理性能造成影響，針對(duì)不同產(chǎn)品選擇適用的物理性能項(xiàng)目進(jìn)行研究，例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化，產(chǎn)品應(yīng)考慮殼體扯斷伸長(zhǎng)率、殼體拉伸永久形變、殼體抗撕裂性能、殼體耐磨性能、植入體抗沖擊性能、靜態(tài)破裂性能、疲勞性能等。該硫化方式的變化預(yù)期影響產(chǎn)品的化學(xué)性能，例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化，應(yīng)考慮的化學(xué)性能項(xiàng)目包括干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘?jiān)?、酸堿度、紫外吸收、重金屬總量、D4與D5等小分子硅氧烷的殘留限量，針對(duì)加成硫化方式的還原物質(zhì)項(xiàng)目不再要求，而針對(duì)熱硫化的過氧化物項(xiàng)目應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。鑒于硫化方式的變化對(duì)產(chǎn)品理化性能影響較大，建議對(duì)產(chǎn)品的安全性及有效性開展規(guī)范的臨床評(píng)價(jià)。

TC4鈦合金塑性加工材在骨科植入領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，隨著技術(shù)的進(jìn)步，部分由傳統(tǒng)鍛造加工方式制造的產(chǎn)品，如人工髖臼杯、定制型假體等，如采用增材制造技術(shù)可實(shí)現(xiàn)多孔與實(shí)體結(jié)構(gòu)的結(jié)合，但加工方式的改變，會(huì)帶來產(chǎn)品彎曲疲勞性能的下降和金屬離子析出的風(fēng)險(xiǎn)，除進(jìn)行相關(guān)力學(xué)性能驗(yàn)證和生物學(xué)評(píng)價(jià)外，還需采用臨床評(píng)價(jià)的方式證明其安全有效性。

 

（四）其他相關(guān)變更

生產(chǎn)醫(yī)療器械用原材料除前述材料類型、材料組分的改變外，實(shí)際生產(chǎn)或?qū)徳u(píng)過程中還會(huì)存在其他具體涉及原材料的改變形式，這些變化形式可能涉及以上三種變化情況，具體如下所示：

 

1.原材料供應(yīng)商發(fā)生改變

出于生產(chǎn)的需要，對(duì)于同一種原材料，持證人常常會(huì)采用兩個(gè)或兩個(gè)以上的供應(yīng)商供貨，或在產(chǎn)品獲批后對(duì)其材料供應(yīng)商進(jìn)行變更，以確保生產(chǎn)的穩(wěn)定進(jìn)行。但對(duì)于某些材料特別是對(duì)于高分子材料而言，不同供應(yīng)商的同一種原材料的組分可能差異較大，甚至相同的高分子聚合物和添加劑組成及比例的不同、聚合物的加工方式、聚合度等的不同，也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的性能產(chǎn)生較大的影響，因此，對(duì)高分子材料的供應(yīng)商改變應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

 

對(duì)供應(yīng)商的改變時(shí)，持證人首先需對(duì)新增供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量控制，并提供相關(guān)資料，除提供與供應(yīng)商的外購(gòu)協(xié)議（包括質(zhì)量協(xié)議）、原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、原材料檢測(cè)報(bào)告、原材料供應(yīng)商資質(zhì)證明等之外，如無法確定兩個(gè)供應(yīng)商所用原材料的組分、含量、合成方式相同或者新供應(yīng)商提供原料相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)低于原供應(yīng)商提供原料的情況下，一般還應(yīng)提供的資料包括：對(duì)不同來源原材料制成的產(chǎn)品分別進(jìn)行性能驗(yàn)證/確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括生物學(xué)評(píng)價(jià)），以確保兩種來源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，具體可參照前述材料改變部分論述。

 

例如，骨科植入類產(chǎn)品所用金屬材料，如符合GB/T13810標(biāo)準(zhǔn)的TC4鈦合金塑性加工材，因已有成熟國(guó)標(biāo)行標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)在采購(gòu)時(shí)，在保持符合的標(biāo)準(zhǔn)和原材料牌號(hào)不變的情況下，供應(yīng)商A換為供應(yīng)商B時(shí)，經(jīng)過供應(yīng)商評(píng)估的情況下，在滿足生產(chǎn)質(zhì)量體系規(guī)范的情況下，更換原材料供應(yīng)商。

 

骨科植入類產(chǎn)品所用PEEK材料，不同供應(yīng)商提供的原材料雖然符合YY/T0660《外科植入物用聚醚醚酮PEEK聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)中只規(guī)定了此類聚合物的基本要求，不同供應(yīng)商、不同牌號(hào)的PEEK材料在理化參數(shù)及性能上存在差異，當(dāng)企業(yè)更換供應(yīng)商或材料牌號(hào)時(shí)，除通過實(shí)驗(yàn)室研究及生物學(xué)評(píng)價(jià)說明其差異可接受外，還需要通過臨床評(píng)價(jià)的方式證明其安全有效性。

 

硅橡膠乳房植入體內(nèi)容物凝膠的供應(yīng)商發(fā)生變更，若變化前后的兩個(gè)供應(yīng)商均有硅凝膠材料主文檔進(jìn)行過備案，審評(píng)時(shí)可分別調(diào)取主文檔材料對(duì)硅凝膠材料的助劑使用情況、理化性能情況進(jìn)行對(duì)比分析，初步掌握因供應(yīng)商變化而造成的材料實(shí)質(zhì)變化情況，確定風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，進(jìn)而進(jìn)一步要求申請(qǐng)人有針對(duì)性的提供研究資料。

 

2.原材料牌號(hào)的改變

對(duì)于部分金屬材料來說，由于有國(guó)際上公認(rèn)的牌號(hào)，所以改變供應(yīng)商但不改變其牌號(hào)，對(duì)其產(chǎn)品性能影響不大，一般不需要額外的評(píng)估。但如果是牌號(hào)的改變，某些情況下是由于標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)而帶來的牌號(hào)改變，但其實(shí)際組分與原來完全相同，則可以認(rèn)為其未發(fā)生變化。但如果牌號(hào)改變的同時(shí)伴隨著組分的改變，則需要根據(jù)具體的變更情形參考流程圖要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。

 

對(duì)于高分子材料而言，由于國(guó)際上沒有統(tǒng)一的牌號(hào)，都是由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自定，因此原材料牌號(hào)的改變，企業(yè)一般需要根據(jù)改變的實(shí)際參考前述材料改變的評(píng)價(jià)路徑具體問題具體分析、評(píng)價(jià)。

 

3.表面改性處理

為提供醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床使用效果，持證人常對(duì)原材料/終產(chǎn)品進(jìn)行涂層處理，或者直接外購(gòu)帶有涂層的原材料。但隨著技術(shù)的進(jìn)步，企業(yè)有時(shí)需對(duì)原材料的涂層進(jìn)行調(diào)整改變。

一般而言，由于涂層是與人體發(fā)生直接或間接接觸的部分，根據(jù)附錄1中評(píng)價(jià)要求，涂層的改變首先意味著需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。同時(shí)，由于涂層本身即是為了提高產(chǎn)品的某方面的性能，如抗凝、潤(rùn)滑等，那么涂層的改變還應(yīng)考慮其性能的重新驗(yàn)證。但是否需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品及相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)具體考慮，此處不再贅述。

其他如原材料制備所用材料的來源改變、溶劑的改變、材料物理形態(tài)的改變、控制標(biāo)準(zhǔn)的改變（包括質(zhì)量控制項(xiàng)目、控制要求和檢驗(yàn)方法等）、原材料的包裝材料等涉及制造最終醫(yī)療器械所用材料的改變項(xiàng)目，均可參照上述評(píng)價(jià)過程進(jìn)行。

 

五、討論

 

我國(guó)目前已實(shí)施材料主文檔備案制度，如原材料供應(yīng)商已進(jìn)行主文檔登記，當(dāng)主文檔內(nèi)容發(fā)生變化有可能對(duì)相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)生影響時(shí)，主文檔所有者應(yīng)在發(fā)生類似變化之前主動(dòng)告知授權(quán)使用主文檔的醫(yī)療器械注冊(cè)人所有相關(guān)變化內(nèi)容。告知的內(nèi)容應(yīng)盡可能詳盡，使得被授權(quán)企業(yè)可以合理評(píng)估主文檔的更新對(duì)所注冊(cè)的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效性的影響，以便采取措施以滿足相關(guān)法規(guī)要求，必要時(shí)，按照相關(guān)程序進(jìn)行注冊(cè)變更，但醫(yī)療器械持證人是醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任方，雙方應(yīng)告知的內(nèi)容及要求應(yīng)由主文檔所有者和持證人簽署的責(zé)任義務(wù)協(xié)議中規(guī)定，持證人不能因?yàn)橹魑臋n所有者的原材料發(fā)生改變未進(jìn)行主文檔更新而豁免其作為醫(yī)療器械第一責(zé)任人的主體責(zé)任。

 

另一方面，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第六章第三十七條規(guī)定：當(dāng)選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)因改動(dòng)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，同時(shí)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。因此，當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)品所用的材料發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的改變時(shí)，不管是否觸發(fā)變更注冊(cè)或首次注冊(cè)，還是僅需要通過體系控制的材料改變，持證人首先要根據(jù)企業(yè)質(zhì)量管理體系要求，開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并做好相關(guān)工作，并通過企業(yè)變更控制程序進(jìn)行評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)、批準(zhǔn)等工作，保證其質(zhì)量管理體系的持續(xù)有效運(yùn)行。然后還應(yīng)根據(jù)法規(guī)要求評(píng)估是否需要進(jìn)行變更注冊(cè)或首次注冊(cè)，如需經(jīng)過審批，則應(yīng)待審批完成后才能將這種材料變化融入實(shí)際生產(chǎn)中。

 

最后，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于醫(yī)療器械產(chǎn)品整個(gè)生命周期，變更后產(chǎn)品上市后也應(yīng)繼續(xù)通過不良事件監(jiān)測(cè)等手段對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行收集、評(píng)價(jià)、干預(yù)、控制、預(yù)防，最大限度地控制醫(yī)療器械潛在的風(fēng)險(xiǎn)，才能保證醫(yī)療器械安全有效。

 

附錄1：無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料改變?cè)u(píng)價(jià)流程（點(diǎn)擊下載）