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藥品質量是設計和生產出來的，最終需要經過檢驗而證實，需要通過過程控制來保障。

為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩(wěn)定性和品質優(yōu)良，確保產品全部符合質量要求，對藥品質量的管理，不僅限于藥品生產所涉及的物料、介質、中間產品、待包裝產品的檢驗和成品的出廠檢驗，而且涉及整個生產過程的全部監(jiān)控措施（如必要的環(huán)境監(jiān)測等）。這就要求藥品生產企業(yè)通過實施GMP，對藥品質量形成的整個過程進行預防為主的全面管理，消除各種隱患，做到防患于未然。

WHO及世界各國的GMP都強調了藥品生產企業(yè)須設置受企業(yè)負責人直接領導、獨立于生產的質量管理部門，負責藥品質量形成全過程的質量監(jiān)督管理，賦予其對不合格物料、介質、車間中間產品/中間體的禁用權和成品放行銷售的否決權。

質量部門可分為兩部分，一是質量監(jiān)督，負責政策控制，有的企業(yè)稱之為QA（質量保證）；另一是質量檢驗，通常稱之為QC（質量控制），負責技術控制。

與98版GMP相比，新版GMP引入了質量保證，GMP及質量控制的概念，并明確闡述了三者的內涵及基本要求（見新版GMP第二章），旨在確保藥品質量的持續(xù)穩(wěn)定。

新版GMP在質量控制與質量保證方面，特別指出，制藥企業(yè)應建立嚴密的質量控制實驗室管理系統(tǒng)，確保檢測數(shù)據(jù)的真實客觀、準確可靠和可追溯。物料和產品的放行應確保上市產品符合藥品注冊和GMP要求。制藥企業(yè)應對上市產品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質量。應對所發(fā)生的變更進行評估；任何偏差都應得到恰當處理。另外，制藥企業(yè)還應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進產品和工藝；對供應商進行評估和批準，確保物料的穩(wěn)定供應。還應定期進行產品質量回顧分析；對上市后產品的質量投訴和不良反應進行處理和收集。

其中，物料與產品放行、持續(xù)穩(wěn)定性考察、變更控制、偏差控制、糾正措施與預防措施、產品質量回顧分析為新增內容。同時，對質量控制實驗室管理、供應商的評估和批準、投訴與不良反應報告的要求，進行了細化。

 

質量控制實驗室管理

 

質量控制涉及取樣、規(guī)格標準、檢測及組織機構、文件、發(fā)放程序，以及保證進行必要的檢驗。它不只限于實驗室操作，還涉及一切有關生產進行及產品放行的質量決定。設立質量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產品/物料質量的真實檢驗數(shù)據(jù)，為質量評估提供依據(jù)。

新版GMP明確了質量控制實驗室應配備恰當?shù)娜藛T、設施、設備、工具書和標準物質，應有相應的文件（包括記錄），取樣應科學、合理，樣品應有代表性，檢驗操作應規(guī)范，檢驗記錄應有可追溯性，檢驗結果超標應進行調查，應有物料和產品的留樣，應對檢驗相關的物品規(guī)范管理等具體要求。

新版GMP第二百一十七條是在98版規(guī)范第七十四條基礎上的完善條款，提出了企業(yè)應根據(jù)檢驗內容、工作量和獲取檢驗結果的時間要求，來配置適當?shù)膶嶒炇业墓芾碓瓌t。

制藥企業(yè)應從其規(guī)模大小以及實驗室承擔的工作量，合理設置機構（如考慮車間化驗室設置的必要性）、配置資源。另外，企業(yè)一般不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，需按第十一章中委托檢驗部分的規(guī)定辦理，還應當在檢驗報告中予以說明。

另外，新版GMP還對質量控制負責人提出了任職資格要求，同時明確其可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室（見第二百一十八條），也明確了從事質量檢測工作人員的最低學歷資質要求（見第二百一十九條），對二者均強調了要經過實踐培訓并通過考核方可從事工作。

具體實施時，質量控制負責人的資質和質量控制檢驗人員的資質可以一致或更高一些，但至少滿足“具有相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核”這項強制性要求。

具體到檢驗人員（含質量控制負責人）是否只要經過公司內部的崗位知識培訓并考核合格就能上崗，不再需要經過藥檢或藥監(jiān)部門認可的機構培訓后發(fā)證上崗這個問題，按照藥品監(jiān)督行政主管部門的要求執(zhí)行即可，如果當?shù)厮幤繁O(jiān)督行政主管部門沒有具體要求，公司可以組織內部培訓和實踐考核，合格后上崗。

在具體實施中，筆者認為，作為一名從事質量控制管理或檢驗的工作人員，應始終以正直、誠實為底線，有誠信不良記錄的人員不適合從事質量檢驗和質量管理工作。

制藥企業(yè)配置檢驗人員的數(shù)量應該考慮與成品、中間產品、待包裝產品、原料、輔料、中藥材、包裝材料以及環(huán)境監(jiān)測的檢驗項目和檢驗工作量（包括檢驗項目的數(shù)量與頻率）的相符性。

質量控制實驗室的管理人員至少應履行好以下職責：

（1）監(jiān)督實驗室流程的有效實施和管理；

（2）制定實驗室管理規(guī)程及樣品接受規(guī)程；

（3）確保實驗用的相關物料和儀器設備的使用和控制；

（4）制定實驗結果的評估批準程序；

（5）評估批準實驗報告；

（7）決定實驗室多余樣品的處置。

質量控制實驗室的檢驗人員至少應履行好以下職責：

（1）確認實驗條件；

（2）按規(guī)定的標準和相應的操作規(guī)程操作；

（3）真實的記錄實驗過程、計算結果；

（4）及時如實地報告不合格及異常情況；

（5）妥善地保留樣品，直至實驗結果審核通過；

（6）實事求是地報告所有經手檢驗的實驗結果，并保留所有的實驗記錄。

檢驗人員的技術能力水平應當與各種檢驗/監(jiān)測項目的檢驗/監(jiān)測技術難度相符。

檢驗人員的培訓內容應與本人從事的檢驗工作密切相關，并定期或不定期地進行培訓，實際操作培訓要重于理論培訓，同時要特別注重人員調崗與新人員的培訓。另外，還應定期評估培訓的實際效果。還應關注培訓師資人員的能力與水平，是否真有能力提升被培訓人員的技能。

第二百二十條屬于新增條款，對質量控制實驗室必須配備基本的標準資料與檢驗用相關標準物質提出了要求。

目前，國內最主要的藥品質量標準主要有：《中國藥典》、《國家藥品監(jiān)督管理局地升國標準》、《國家藥品監(jiān)督管理局新藥轉正標準》、《國家藥品監(jiān)督管理局新藥試行標準》、

《國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊標準》和《國家藥品監(jiān)督管理局藥品進口注冊標準》等，國內市場上，在有效期內藥品的質量必須符合上述標準之一。

制藥企業(yè)的質量管理部門必須隨時關注上述標準的有效性，注意國家藥品標準的更改、更正和更新的時限。

制藥企業(yè)還應針對自已產品生產所需的中間產品、原料藥合成用物料和合成中使用的溶劑（及回收溶劑）建立合理可控的質量標準（見《附錄2：原料藥》第二十五條），以確保合成路線、工藝的恒定，產品質量的穩(wěn)定。

新版GMP對質量控制實驗室的文件系統(tǒng)作出了詳細規(guī)定（第二百二十一條），列出了實驗室最基本的文件目錄，明確了對各種原始資料或記錄的管理要求。文件不僅要符合GMP文件管理總的原則要求，而且要與質量控制整個體系相適應。

在具體實施過程中，質量控制實驗室的所有文件包括起草修訂、發(fā)放、存檔、銷毀等必須采取受控管理。

（1）所制訂的質量標準和分析方法應和注冊/申報中的一致或高于注冊/申報標準，可以增加注冊/申報標準以外的附加檢驗項目。

國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內所必須符合的標準。為了降低上市產品在貨架期內的質量風險，企業(yè)有必要考慮建立科學合理的、高于國家標準的企業(yè)產品內控質量標準。

企業(yè)產品的內控質量標準的檢驗項目不能少于該產品的國家標準，檢驗項目的技術指標不能低于國家標準。應在關鍵項目與易降解的項目（如含量、有關物質、溶出度、熔點、水分、pH等）的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟罹?，給予產品質量一定的降解的空間，以確保出廠的產品在進入市場后，能經歷時間和環(huán)境的考驗。在失效期之前的每一天均能符合該產品的國家標準。應在關鍵項目，特別是測定誤差較大的檢驗項目上，適當提高指標，避免邊緣產品出廠后，可能會由于與客戶及檢驗機構的測定誤差，使得結論在合格與不合格之間產生爭議。

（2）應制訂有原輔料、包裝材料、生產中間過程、中間產品及成品等的取樣規(guī)程，內容至少包括授權的取樣人、取樣方法、所用器具、取樣量、分樣方法、存放樣品的容器的類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及為避免因取樣過程產生的各種風險的預防措施等（取樣注意事項）、樣品貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯藏要求。取樣記錄及取樣容器標簽的內容至少包括樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量、取樣人等。

（3）宜單獨建立樣品的管理規(guī)程，內容包括樣品的接受、傳遞、儲存、使用和銷毀過程。

（4）應制訂有檢驗操作規(guī)程及記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿），并隨著《中國藥典》等國家標準的升級而及時更新。檢驗記錄是檢驗人員對其檢驗工作的實時記錄，檢驗的內容必須和質量標準/分析方法一致，檢驗記錄應涵蓋檢驗過程的所有信息。所有檢驗記錄應該受控管理。

全部的原始數(shù)據(jù)和計算必須受控管理，不得隨意轉抄，更不能擅自將受控記錄更換或銷毀。檢驗記錄必須由第二人復核，負責對原始記錄的準確性、完整性和與規(guī)定標準的符合性進行復核。如因意外情況將某頁原始記錄污染或損壞，需要更換和轉抄原始數(shù)據(jù)時，必須經主管人員認可后到記錄管理員處領取新的空白記錄（新的記錄編號要與原來的加以區(qū)分）進行更換。所有轉抄數(shù)據(jù)必須有另外一人進行復核，轉抄人及復核人應在轉抄記錄上簽名、簽日期。原記錄須保存在該轉抄記錄的后面，作為本批記錄的一部分，不得丟棄或銷毀。

如果以紙質記錄為存檔文件，原始數(shù)據(jù)如色譜圖、光譜圖等應打印出來，簽字并附在批檢驗記錄中。由儀器打印的數(shù)據(jù)（如水分滴定結果、溫濕度記錄等），檢驗人員應在打印紙張上簽字確認。易褪色打印數(shù)據(jù)（如熱敏打印的塵埃粒子計數(shù)器結果等）應及時復印，并將原文件復印件一并保存。

與批生產記錄相對應的所有控制記錄必須至少保存至產品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的相關記錄和報告等重要文件應永久保存，不得銷毀。

（5）要制訂有統(tǒng)一模式的檢驗報告（或證書）。一份完整的檢驗報告內容至少包括檢品名稱、批號、規(guī)格（必要時）、包裝（必要時）、總數(shù)量（必要時）、有效期（或復驗期）、生產單位、供樣部門、檢驗目的、檢驗項目（按藥典或客戶需求所做的各測試項目可接受的限度與檢測得到的具體結果）、檢驗依據(jù)、最終檢驗結論。還應有收檢日期、報告日期。

（6）要制訂廠房與實驗室潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)控的規(guī)程，內容至少包括取樣方式、取樣頻率、取樣點、警戒限、行動限及異常結果的調查及處理等。環(huán)境監(jiān)控記錄內容至少包括取樣點、取樣日期、取樣方式、取樣人、結果等，并應定期做趨勢分析。

另外，制藥企業(yè)的制藥用水也應制定管理規(guī)程，內容至少包括水的種類、取樣點、取樣方法、取樣頻率、檢驗項目、接受標準及異常結果的調查及處理等內容。制藥用水檢驗記錄至少包括取樣日期、取樣點、檢驗日期、檢驗項目等內容，每次檢驗都應有檢驗報告單。

（7）對于必要的分析方法驗證/確認，要有驗證/確認方案和報告，內容至少包括驗證目的、適用范圍、職責、驗證項目及標準、方法描述、驗證結論等。實驗室儀器的確認也需包括設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認等。

（8）要制訂有實驗室儀器和設備的使用、清潔、維護及校準等規(guī)程及記錄。使用規(guī)程應包括儀器的開關機、具體操作步驟、使用注意事項等；校準規(guī)程應該包括校準周期、校準內容、校準項目及標準，還應規(guī)定校準失敗后應采取的措施等等；儀器的維護規(guī)程應包括維護項目、維護周期等內容。儀器的使用、校準及維護都應如實記錄。

（9）要制訂有實驗室試劑的管理規(guī)程，內容至少包括試劑的領用、登記、儲存、使用等規(guī)定。實驗室配制的試劑應有配制記錄。

（10）實驗室應有標準品的管理規(guī)程，包括法定標準品和工作標準品的管理。來源于中檢院的標準品不需要進一步標定，對使用前有預處理要求的標準品（如干燥處理），應按照標簽或證書的要求進行。標準品的管理應涵蓋標準品的使用、標準品的保存等內容。

（11）實驗室如果使用菌種，應該制訂有菌種的領用、登記、儲存、使用及銷毀等相應的管理規(guī)程，并應有詳細的記錄。

（12）實驗室如果用到易制毒品/劇毒物品，應制訂有相應的管理規(guī)程，嚴格按照易制毒品/劇毒物品的管理規(guī)定執(zhí)行，并建立試劑配制記錄、使用記錄和銷毀記錄等。

（13）應制訂有實驗室偏差和超標結果（OOS）管理規(guī)程，應如實記錄并進行相應的調查。

在對質量控制實驗室進行“文件化管理”的同時，還應結合質量回顧和驗證要求，合理使用趨勢分析這個良好的質量管理工具，加強與其他部門和車間的溝通，分享這些趨勢分析資料，以便于評價、發(fā)現(xiàn)和解決存在的問題。

取樣是質量控制過程中重要的一環(huán)，是實驗室檢驗工作中的“頭等大事”。只有取樣的樣品具有代表性，才能根據(jù)其分析結果得出整批產品質量的準確結論。取樣出現(xiàn)錯誤，就會使質量控制的后續(xù)過程處于“可疑”狀態(tài)。因此，在新版GMP第二百二十二條中，對取樣操作規(guī)程的基本內容，取樣操作的科學性和合理性，以及防止取樣過程中污染和交叉污染，做出了詳細要求。

該條中的“（一）質量管理部門的人員有權進入生產區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調查”，是針對第一百九十六條：“生產廠房應當僅限于經批準的人員出入”而言的，突顯質量管理人員的權威性。

該條（二）中的“經授權的取樣人”是指經過考核取得資質，由質量管理部門授權，以書面的形式公布“取樣員名單”中的人員。該人員要身體健康無傳染性疾病，身體暴露部分無傷口；要熟悉取樣方法與流程；要掌握取樣技術和取樣工具的使用；了解樣品被污染的風險和安全防范措施。

在進行取樣操作時，應注意以下事宜。

物料與中間產品的取樣環(huán)境要與生產區(qū)域潔凈級別等同。取樣器具要光滑，易于清潔、滅菌。取樣容器應易裝入、易倒出，不吸附樣品，易于密封和貯存。

物料取樣量，按進貨件數(shù)隨機取樣；中藥材和中藥飲片，按《中國藥典》附錄要求進行取樣；成品取樣，通常為全檢量的三倍（其中包括檢驗、復驗、留樣）；無菌檢查樣品應包括微生物污染風險最大的產品。取樣檢驗前應及時將檢驗、復驗、留樣分開。—般不提倡用檢驗完畢的樣品作為留樣，因為在檢驗過程中該部分樣品所受的影響不確定。

取樣、分樣后的剩余樣品很難確保不受取樣、分樣過程的影響。即使不做無菌和微生物限度檢測的樣品，由于取樣環(huán)境、包裝容器針對非無菌條件，更難保證不受微生物污染，也不能確保理化性質不受影響，產品的安全性、有效性無法保證。因此，取樣后物料原則上不允許返回原批次，未使用完的樣品建議銷毀。但如貴細中藥材等取樣檢驗后，無混淆、交叉污染的風險，可返回原批次。企業(yè)應合理計算每種物料的取樣量，以文件形式明確規(guī)定，以防取樣偏差。

固體制劑或制劑類產品的取樣環(huán)境只要能滿足要求、且取完樣后能徹底清潔，防止污染和交叉污染，即可在物料暫存間等處取樣。如果不能一次性取完樣品（如生產過程取樣），環(huán)境能滿足要求，且有明顯標識，可以暫時存放在生產崗位，如需將樣品存放在生產崗位上應加強管理，防止樣品的混淆和丟失。

成品的取樣數(shù)量是否包括在成品的批數(shù)量內，企業(yè)可自行掌握，但須記錄在批記錄中。

在進行留樣操作時，每批都要留樣；成品為市售包裝，原料可采取與原包裝相近似的模擬包裝。

成品留樣數(shù)量，為全檢樣品量的兩倍；物料留樣數(shù)量，至少應足夠鑒別檢驗。

成品留樣的貯存條件，應是注冊批準的條件，保存至有效期后一年；物料留樣按規(guī)定貯存條件貯存。

不論是對留樣的主動使用還是被動使用，均應經過批準。留樣應有記錄，至少每年對留樣目檢一次。

在實施過程中一定要注意：每個取樣容器都要有標識，如果需要混合的，應在規(guī)定的數(shù)量之內混合，并在實驗室進行。剩下的獨立樣品繼續(xù)保留到檢驗結果完成后按規(guī)定處理。

成品的取樣樣品應能代表整批產品的質量屬性。企業(yè)可以根據(jù)產品和工藝特性，在證實產品完成包裝后質量屬性不發(fā)生變化，可以在裝箱前取樣，但應注意成品留樣應與市面銷售包裝保持一致。成品的請驗，微生物檢測可在內包完成后進行；含量檢測可在成型（如壓片包衣后）后進行。

新版GMP還明確了物料和不同生產階段產品的檢驗要求（第二百二十三條）。

在具體實施過程中，企業(yè)首先要確保現(xiàn)行的成品檢驗方法與注冊批準的方法一致。另外，所有的檢驗方法必須經過驗證或確認。

在具體驗證或確認工作中，應對“法定方法做確認，非法定方法做驗證”。法定檢驗方法是指已經過法定機構驗證的方法（如藥典方法或法定標準方法），因其本身的可靠性準確性已得到確認，不需要全面驗證，但是要在實際應用中證實。

方法確認是一種簡化了的方法驗證，目的是證明在本實驗室條件下的適用性，一是確認產品是否適用這個檢驗方法，尤其是制劑處方中的輔料是否會有干擾；二是確認實驗室的條件能否用這個檢驗方法獲得準確的結果，包括儀器設備、環(huán)境、人員等方面。方法確認中的鑒別、含量、有關物質、溶出度應進行準確度、精密度、專屬性等測試，溶出度、有關物質還應進行定量限的測試，對操作及限度要求與方法驗證相同。

對于特殊檢驗方法、確認項目及限度可作適當調整，如果已使用多年的檢驗方法能確保檢驗數(shù)據(jù)的準確性、可靠性、不必再補充確認（如干燥失重、pH、熾灼殘渣等實驗室日常測試操作步驟）。

如果方法非法定或屬于自行開發(fā)，驗證是必須的。檢驗方法的驗證應參照中國藥典附錄。此外，該條款中“法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法”是指微生物限度和無菌檢查。

另外，所有的書面檢驗操作規(guī)程的內容，應當與經確認或驗證的檢驗方法一致。所有檢驗過程與結果應當有可追溯的檢驗記錄，檢驗記錄至少要包括本條款中規(guī)定的內容。檢驗記錄必須經過復核，尤其是要對計算進行嚴格的復核。

所有中間控制（包括生產人員所進行的中間控制），其檢驗方法可以用代替方法檢驗，（如含量測定方法與最終成品檢測方法可以不同），但必須經過方法學驗證，檢驗應當有記錄。

針對本條中“應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質量檢查”這項要求，企業(yè)可以制定相關的SOP，明確簡單的指標，如玻璃器皿應有計量器具制造的認證，刻度線清晰，無氣泡、沙眼等；試劑應查看標簽上的標識內容等；試劑、試液要確認生產廠家的資質，檢查外觀、標示、性狀、生產批號等無異常；標準品要確認來源的合法性及使用效期，不太穩(wěn)定的標準品必要時還要做純度檢查。這些都應在SOP的規(guī)定下實施。

本條還對檢驗用實驗動物的標識、使用前檢查、飼養(yǎng)和管理，以及使用歷史的記錄，均提出了相關要求。

新版GMP首次引入了檢驗結果超標管理的概念，進一步完善了質量控制實驗室管理（第二百二十四條）。

檢驗結果超標即指檢驗結果超出了法定標準及企業(yè)內控標準的所有情形。超標的檢驗結果不一定意味著樣品檢驗不合格。

首先，企業(yè)應建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程。按規(guī)程進行實驗室調查，確認有無實驗室偏差，如果不是實驗室偏差，應組織富有經驗的專業(yè)人員對相關組織生產的過程進行調查。

檢驗結果超標調查—般分為實驗室偏差和非實驗室偏差兩類。

實驗室偏差應調查任何與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差，應由實驗室的專業(yè)人員進行調查，需從以下幾方面排除實驗室產生超標的原因與可能：

對樣品的狀態(tài)和取樣的過程進行回顧。查看檢驗原始記錄、實驗環(huán)境、操作步驟是否正確。各個儀器的性能和技術參數(shù)是否正確。各個試劑、試藥、標準溶液、對照品等的使用與配制是否正確。必要時更換人員進行檢驗人員間的比對復核。對儀器進行校驗檢查（如有兩儀器，進行儀器間比對的復核）。對使用的各個試劑試藥標準溶液重新確認。還可進行對照品的復核（使用法定的對照品對使用標化工作對照品得出的結果進行復核）。甚至將樣品送到經計量認證和實驗室認可的第三方檢測機構檢驗進行比對復核（以最終判斷超標的來源）。

當確認是實驗室的檢驗失誤造成超標后，應立即報告并填寫調查報告和立即采取糾正措施和預防措施（啟動CAPA程序），重新出具正確的檢驗報告。

非實驗室偏差是指在排除實驗室偏差以外的，由于其他任何因素所引起的檢驗結果偏差。

當確認不是實驗室的檢驗失誤造成超標，確實是產品的質量超標后，應將超標的調查階段從質量控制實驗室轉移至與生產相關的部門，由實驗室人員撰寫全面而詳細的調查報告，積極為生產部門的調查提供依據(jù)和線索，協(xié)助查明產生超標的真實原因。

非實驗室偏差一般可以分為以下三種：

（1）非生產工藝偏差：系指因生產操作者未按程序操作設備或用錯料等原因引起的檢驗結果偏差。該偏差由質量部、生產部或設備管理部門的專業(yè)人員調查。

（2）生產工藝偏差：指因生產工藝本身缺陷引起的檢驗結果偏差，即使人員操作、設備和物料完全正確也不可避免。該偏差應由精通和熟悉工藝技術的相關專業(yè)人員調查。

（3）如果是物料本身帶來的偏差，調查時分為兩種情況：一是進廠檢驗產生偏差，首先應由質量部與物供部調查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應通知物料生產商調查其生產、儲存過程有無偏差,同時調查運輸過程是否有偏差。二是如果進廠檢驗合格，在使用或儲存過程出現(xiàn)偏差，應由質量部與物供部調查存儲條件以及稱量過程是否有偏差。

 

留樣和持續(xù)穩(wěn)定性

 

留樣是質量控制實驗室一項重要的工作。企業(yè)應設立留樣室，建立留樣臺帳，制訂物料和產品的留樣管理規(guī)程，按規(guī)定進行留樣觀察并填寫記錄。以確保保存好用于藥品質量追溯或調查的物料與產品樣品。

新版GMP第二百二十五條對留樣工作做出了詳細要求，明確了留樣目的；要求每批物料及產品均要有留樣。成品留樣為市售包裝，原料藥留樣可為模擬包裝，留樣應有代表性。成品留樣數(shù)量為全檢量的兩倍，物料留樣數(shù)量應至少足夠進行鑒別檢驗。成品留樣存儲條件按注冊批準條件，放置有效期后一年；物料留樣按規(guī)定條件存儲。成品的留樣應有每年至少一次的目視檢驗記錄。

在具體實施時，應注意以下幾個方面：

留樣在用戶投訴或其它特殊情況下方可使用，應經質量負責人/質量受權人批準。穩(wěn)定性考察樣品用于考察投放市場產品的穩(wěn)定性，二者應分開存放。

產品經檢驗合格后，如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等檢驗項目，在不破壞包裝完整性的情況下，一般不會發(fā)生變化，留樣時這些項目可以不計算在留樣量內。

一批產品分若干次間斷式進行包裝生產，應給予不同的包裝批號，包裝批號應與待包裝產品的批號建立可追溯的關聯(lián)關系，每個批號應按規(guī)定進行留樣。

此外，該條中規(guī)定了原輔料和內包裝材料的留樣時間至少保存至產品放行后兩年。但如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短（如血漿作為原料使用時，不需要留樣）。

原料藥生產企業(yè)需要定期目視檢查每個批次的留樣，目視檢查應以不破壞內包裝的完整性為前提。

無菌原料藥生產用的外包裝材料紙箱不需要留樣。無菌原料藥用小鋁聽留樣，不需要定期開聽做外觀性狀檢查。

該條款中談到的“……與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年”，不是指與藥品直接接觸的內包材保存至包材效期后2年。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶、丁基塞），因為成品有留樣，可不必單獨留樣。原料藥等非制劑類產品，不需要對物料進行留樣。

包裝材料的留樣既要考慮產品的效期，也應考慮物料的效期，以有利于產品出現(xiàn)問題時進行調查。

另外，持續(xù)穩(wěn)定性考察應符合《中國藥典》規(guī)定的條件，須在恒溫恒濕箱或相應控溫控濕設備、房間內進行考察，恒溫恒濕箱、相應控溫控濕設備或控溫控濕房間應經過驗證（包括溫濕度分布驗證），設備放置區(qū)域應滿足設備正常運行的要求。

 

試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌

 

新版GMP第二百二十六條對檢驗用試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理作出了詳細要求。明確了試劑和培養(yǎng)基應采購自可靠的供應商，必要時對供應商進行評估。

這些實驗用品應有接收記錄，容器上應有接收日期；應按照相關規(guī)定使用、配制、貯存。

試液和已配制的培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期、配制人員，應有配制記錄；配制的培養(yǎng)基應做適用性檢查并有配制記錄和使用記錄。

對于檢驗所需的各種檢定菌應建立保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程及記錄，檢定菌應標識菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人，并按條件貯存。

在實際工作中，在使用這些實驗用品時，要注意其外觀性狀（顏色、澄清度）的符合性，瓶簽信息的正確性和完整性，配制方法的正確性，存儲裝置和環(huán)境的正確性、符合性，有效期的科學性和合理性。有毒有害（劇毒、易爆、強氧化、強腐蝕）試劑、試藥、試液的存儲、保管、使用的符合性，標準溶液、標準滴定液配制方法和標化記錄的正確性和完整性。

除另有規(guī)定外（指標準的各論中詳細標明的方法或指定的參考方法），在用國家局頒布的藥品標準檢驗中所用到的標準滴定液必須以《中國藥典》規(guī)定的方法進行配制、標化。

用于配制標準滴定液的溶質應采用分析純以上級別的化學試劑，用于標定標準滴定液的基準物應為具備由國家技術監(jiān)督局或國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質證書的基準試劑或標準物質。

當配制的標準滴定液按規(guī)定的方法不必標定時，用于配制標準滴定液的溶質應采用具備由國家技術監(jiān)督局或國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質證書的基準試劑或標準物質，稱樣和溶解稀釋必須精密、準確。F值應是標準規(guī)定的稱樣量與實際準確的稱樣量之比。

標準滴定液的標定必須是雙人以上進行配制、標定和復核標定。一般標定三份以上，復核標定三份以上，并根據(jù)標定方法的誤差規(guī)定個人的三份間和兩人的六份間的F值的RSD的限度。F值的規(guī)定范圍應為0.95—1.05。

標準滴定液的有效期一般為三個月。超過效期后應重新配制、標定和復核標定，如果剩余的過期標準滴定液量較多，可不必重新配制，但必須按標定程序進行標定和復核標定，RSD的限度。F值的規(guī)定范圍為0.95—1.05。

標準滴定液的裝置和儲藏條件應該科學、合理。裝置應具備遮光、密閉，陰涼，特別是高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的裝置（這些裝置是非常重要的，否則這些標準滴定液的有效期就不一定“有效”了）

硫代硫酸鈉標準滴定液必須取放置一個月以上的硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液進行標定。

在瓶簽上應有的信息是：標準滴定液的名稱和標示摩爾濃度、標定的F值、配制日期、配制時溫度、標定穩(wěn)定、標定日期、復核日期、配制人、標定人、復核人、有效期等。

標定記錄必須詳細可追溯，除以上信息外還應記錄標準物質的來源、批號，干燥條件、精密的稱樣量、定量稀釋體積、滴定管編號及量程,準確記錄標定和復標各份所消耗體積和空白液的體積，計算公式，計算結果及相應的RSD。

試劑、試液應注意正確的儲藏條件。有的應置于冰箱中保存，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等。有的應進行水封液面，如溴液。有的應避光、陰涼保存。強酸、強氧化液體試劑應有防護、保護措施，如應放置在有沙土保護、可相應固定的器具內，并應置于試劑架底層。

對配制試液的效期的規(guī)定要科學合理（有機試液、不穩(wěn)定的試液，效期應短點，而無機試液可適當長點，在容器密封性能較好的情況下可一年）。按藥典的要求需臨用新配制的試液應及時新鮮配制，不得使用過期的試液。

標準溶液、試劑、試液配制應嚴格按藥典或標準各論規(guī)定配制，不得進行任何簡化和改變。

標準溶液、試劑、試液標簽應正確標注，按藥典或相應的標準配制的試液，應采用藥典或相應的標準所規(guī)定的名稱，不得擅自更改。按藥典附錄配制的試液可不必表明濃度和溶劑，除此之外，標準試液、試劑試液標簽應正確標注濃度和溶劑。任何標準標準溶液、試劑、試液標簽應正確標注配制時間、有效期。

對于劇毒品與易制毒品應按國家相關法規(guī)要求嚴格管理。屬于毒劇品（包括危險級的易爆品和易制毒品）的試劑、試液必須置于保險箱內，由雙人雙鎖保管，并應實施嚴密的領用登記制度。領用登記本上應記錄領用人、使用目的、審核批準人、發(fā)放人、發(fā)放量、剩余量、發(fā)放日期。

應建立對毒麻劇品的實驗剩余、殘留及意外泄露等處理和緊急處理措施并建立程序文件發(fā)放到各個實驗場所和人員。

在使用培養(yǎng)基時，要注意其來源的符合性，已開啟的培養(yǎng)基的儲存環(huán)境及效期的符合性，培養(yǎng)基的靈敏度實驗方法及操作判斷的符合性。

在菌種管理中，要注意菌種瓶簽信息的正確性和完整性；菌種來源性和有效性的符合性；菌種傳代的次數(shù)、間隔時間和方法的符合性；菌種儲藏裝置及環(huán)境的符合性；菌種種類及數(shù)量與臺帳的相符性及與實際日常檢驗量的相符性；廢棄菌種的滅活（包括日常菌檢實驗中陽性菌的廢棄物）的方法及記錄的符合性；菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數(shù)為5代（從省所購買的斜面已經是第二代。）菌種傳代應有詳細的記錄（來源、時間、數(shù)量）。

 

對照品和標準品

 

新版GMP細化了標準品或對照品的管理，增加了工作對照品的管理要求（第二百二十七條）。強調了標準品或對照品應按規(guī)定貯存條件貯存，按要求使用（鑒別不能用于含量測定，使用前按說明書干燥）；配制好的標準品、對照品溶液應有適當?shù)臉俗R；如有使用工作標準品或對照品，應建立其相應的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，應進行標化并做相應記錄。

標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位計，以國際標準品進行標化，對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。

標準品或對照品應從中國食品藥品檢定研究院或國外法定認可機構（如USP、EP、BP和JP）購買，由企業(yè)實驗室安排專人負責接收和管理標準品并建立接收記錄，按存儲溫度要求儲存在相應的環(huán)境中。標準品負責人員在接收時應檢查該標準品名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。

標準品或對照品標示內容至少包括：名稱、批號、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。對照品溶液也應有明確的標示，標簽中應該包括：標準溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。為了便于標準溶液的使用追蹤，標準品溶液標簽中還應定義標準品溶液的編號，試驗記錄中應能體現(xiàn)對照品溶液的編號。

由于標準品價格昂貴，而企業(yè)常年檢驗使用量大，企業(yè)可以以中檢所、USP、EP、BP和JP的標準品為比對，標化部分工作對照品供企業(yè)內部使用。但必須有詳細的標化記錄，標化的方法應正確，標準物質可溯源，并有詳細的復核及期間核查程序，均應有SOP等文件支持。

等流程進行規(guī)定。規(guī)程中應規(guī)定有正確的處置方式、文件的處理，對于不在室溫貯存的標準品還應規(guī)定從儲存區(qū)域取出后恢復至室溫的時間。首次開啟者應該在標簽上注明首次開啟日期，并簽名簽日期。標準操作規(guī)程還需要規(guī)定標準品的使用注意事項，例如是否需要在稱量使用前干燥等。

應根據(jù)標準品、對照品的特性決定其儲存條件。有些可以冷藏、有些只需常溫儲存。

應建立對照品或對照品溶液超效期后的處理規(guī)程，應有相應記錄。

另外，國外進口的工作標準品或工作對照品一般不能作為我國標準品或對照品。在我國無同種標準品或對照品時，可以參考使用。仲裁時以中國食品藥品檢定研究院提供的標準品或對照品為準。